Het hersenstelsel voor taal bij cognitief intacte oudere vrijwilligers: rechter hemispherische recrutering en het verband met in vivo metingen van amyloidstapeling.

In deze thesis lag de focus op het meten van amyloidneerslag in een populatie van cognitief intacte, oudere vrijwilligers. We konden een verband beschrijven met genetische polymorfismen en de functionele gevolgen hiervan op het vlak van taal en semantische verwerking. Daarenboven hebben we de performantie van verschillende amyloid biomerkers vergeleken en beschreven. Alle cognitief intacte, oudere vrijwilligers, werden gerecruteerd voor dit project uit de algemene bevolking (52-74 jaar oud Chapter 3 en 4 of 65-80 jaar oud Chapter 5 en 6) Deze cohorten werden vervolgens genetisch gestratificieerd voor APOE en BDNF polymorfismen en ondergingen conventionele neuropsychologische testen, een volumetrische MRI en 18F-flutemetamol PET. Een deel van deze vrijwilligers heeft deelgenomen aan experimenten (Chapter 3 en 4) met een associatieve-semantische fMRI en neurolinguistische taken, of aan experimenten (Chapter 5 en 6) met een tweede (11C-PIB) PET scan en tenslotte een lumbale punctie voor hersenvochtanalyse. In het eerste deel van dit werk (Chapter 3), onderzochten we of het BDNF codon 66 polymorphisme de β amyloidneerslag kan beïnvloeden en hoe β amyloidpathologie de cognitieve scores kan beïnvloeden, met betrekking tot effecten van het APOE gen. Onze studie kon twee belangrijke bevindingen rapporteren. Ten eerste vertoonden APOE ε4 dragers een hogere graad van β amyloidneerslag wanneer zij ook drager waren van een of twee BDNF met allelen vergeleken t.o.v. BDNF met non-carriers. Deze interactie is gelocaliseerd in de precuneus, de orbitofrontale cortex, gyrus rectus, en de lateral prefrontale cortex. Ten tweede, hebben we aangetoond dat er een inverse relatie bestaat tussen Aβ pathologie en performantie op testen die het episodisch geheugen onderzochten in de BDNF met /APOE ε4 dragers. Dit verband kon niet worden aangetoond in de andere subgroepen. Dit experiment wijst op een mogelijke rol van het BDNF polymorphisme in de preklinische fase van β amyloidneerslag en suggereert ook dat het BDNF codon 66 polymorfisme de veerkracht/weerstand van het brein tegen β amyloid-gerelateerde effecten op cognitie kan beïnvloeden. In het tweede deel van dit project(Chapter 4), hebben we onderzocht of amyloid pathologie het taalnetwerk en het netwerk voor associatieve-semantische verwerking beïnvloedt. We konden aantonen dat een hogere activatie gedurende associatieve-semantische verwerking in de linker posterieure midden temporale gyrus, correleerde met een hogere graad van amyloidneerslag in dit gebied. Deze bevinding was gebaseerd op een analyse van het gehele brein zonder beperking van het zoekvolume. Volgens een stapsgewijze, lineaire regressie analyse, correleerden de offline reactietijden voor het benoemen van objecten met een hogere graad van amyloidneerslag. In een secundaire analyse, gebaseerd op een binaire classificatie, bleek dat de amyloid-positieve groep een hogere activiteit vertoonde vergeleken met de amyloid-negatieve groep gedurende associatieve-semantische verwerking in dezelfde regio: de linker posterieure midden temporale gyrus. We kunnen dus besluiten dat de verhoogde activiteit in de linker posterieure temporale gebied mag een hogere semantische controle vereist, wanneer er amyloidpathologie aanwezig is in het preklinische stadium van AD. In het derde deel van dit project (Chapter 5), vergeleken we twee amyloid beeldvormingsmerkers in dezelfde subjecten: 18F-flutemetamol PET en 11CPIB PET. We vonden een concordantie van 94% tussen de binaire classificatie van 18F-flutemetamol PET versus 11C-PIB PET gebaseerd op een semiquantitatieve berekening (SUVR). De concordantie van de geblindeerde visuele lezingen van de twee type PET scans was daarentegen 84%. De correlatie tussen 18F-flutemetamol en 11C-PIB SUVR waarden, met de cerebellaire grijze stof als referentie regio, was 0.84, met een richtingscoefficient van 0.98. Correlaties in neocorticale regio’s waren significant lager wanneer we de pons als referentie regio gebruikten. Partieel volume correctie verbeterde de correlatie in twee van de 9 onderzochte regio’s: het striatum en de mediale temporale cortex. Deze studie bevestigde dat voor de definiëring van preklinische AD 18F-flutemetamol gebruikt kan worden en dat de concordantie met 11C-PIB het hoogste was voor de semiquantitatieve berekening van tracer opname met cerebellaire grijze stof als referentie regio. In het laatste deel van dit werk (Chapter 6), vergeleken we de diagnostische accuraatheid van merkers in het hersenvocht: verschillende Aβ isovormen, de ratios, totale tau, en Aβ42/ttau om amyloid-positieve subjecten te kunnen onderscheiden van amyloide-negatieve subjecten. We maakten hiervoor gebruik van ROC analyse op de hersenvochtmerkers met 18F-flutemetamol amyloid PET als ’classifier’. Zeven van de 38 subjecten (18%) werden ingedeeld in de amyloid-positieve categorie gebaseerd op de PET grenswaarde. Aβ42/ttau, Aβ42/Aβ40, Aβ42/Aβ38, en Aβ42 waren het meest accuraat in het identificeren van amyloid-positieve subjecten (AUC ≥ 0.908). Aβ40 en Aβ38 hadden minder discriminerende waarde (AUC = 0.571). Wanneer de specificiteit beperkt werd tot 90% en 95%, dan had Aβ42/ttau de hoogste sensitiviteit (85.71% and 71.43%, respectievelijk). Dit experiment toont aan dat voor de hersenvocht-gebaseerde definitie van preklinische AD, een hoge specificiteit vereist is en dat het gebruik van Aβ42 in combinatie met total tau een betere diagnostische waarde heeft dan Aβ42 op zich.