Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Speelt het angiopoietine-TIE systeem een rol in het verzekeren van de integriteit van podocyten in de glomeruli van de nier ?" "Ward De Spiegelaere" "Vakgroep Morfologie, Beeldvorming, Orthopedie, Revalidatie en Voeding, Vakgroep Morfologie" "Onlangs hebben wij de expressie van TIE1 en TIE2 receptoren gevonden op glomerulaire podocyten. Met dit project willen we onderzoeken of de TIE-receptoren belangrijk zijn voor de glomerulaire filtratiebarrière, aangezien podocyten hier een belangrijke rol in spelen. We zullen het effect van de TIE-receptoren op de podocyten onderzoeken in combinatie met de TIE-receptor specifieke moleculaire reactiepaden in podocyten." "De TIE-receptoren in podocyten" "Ward De Spiegelaere" "Vakgroep Morfologie, Beeldvorming, Orthopedie, Revalidatie en Voeding" "TIE-receptoren zijn een belangrijk receptoren voor de groei en homeostase van van bloedvaten. Het zijn onmisbare moleculen die betrokken zijn bij angiogenese en deelnemen aan processen die verband houden met overleving, migratie en proliferatie van cellen. Recente studies tonen aan dat ze aanwezig zijn op verschillende cellen zoals pericyten, macrofagen of kankercellen. In ons labo observeerden we dat de TIE-receptoren ook op de podocyten van de nierglomeruli tot expressie komen. Met het huidige docoraat willen we de localisatie en de functie van de TIE-receptoren in de glomerulaire podocyten beter in kaart brengen door functionele in vitro experimenten en superresolutie microscopie van TIE in glomerulaire podocyten." "Mechanisme van podocyten beschadiging in het ontstaan van sikkelcelnefropathie" "Veerle Labarque" "Centrum voor Moleculaire en Vasculaire Biologie, Vrouw en Kind" "Van verschillende factoren, waaronder genetische factoren, zoals APOL1-risicovarianten (G1 en G2) en HMOX1 GT-herhalingen, is aangetoond dat ze de ontwikkeling van sikkelcelnefropathie (SCN) beïnvloeden. We hebben eerder aangetoond dat APOL1-genotypen met een hoog risico geassocieerd zijn met SCN in onze pediatrische populatie sikkelcelziekte (SCD) uit de Democratische Republiek Congo (DRC) (niet-gepubliceerde gegevens). Gegevens over associaties tussen deze genetische determinanten en nierziekte bij SCD-patiënten in België ontbreken echter. In het huidige project zullen we de associatie onderzoeken tussen markers van SCN en sommige genetische determinanten bij steady-state SCD pediatrische patiënten die in België wonen in vergelijking met pediatrische patiënten in Afrika (DRC). We zullen verder het basismechanisme van nierbeschadiging geïnduceerd door deze varianten opsommen met behulp van podocyten cellijnen gegenereerd uit urine van patiënten die deze genetische risicofactoren dragen om therapeutische maatregelen te bevorderen. Bovendien zullen we het nefroprotectieve mechanisme van hydroxyurea, een goedgekeurd medicijngebruik voor het verminderen van vaso-occlusieve crisis in SCD-populatie, onder nefropatische patiënten met sikkelcellen ontrafelen." "Epstein-Barr virus en multiple sclerose risico: Geeft imprinting van monocyten een betere verklaring?" "Niels HELLINGS" "Immunologie & Infectie" "Multiple sclerose (MS) is een chronische ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Hoewel het een hoge prevalentie heeft, wordt de etiologie nog steeds slecht begrepen. MS is een multifactoriële ziekte die veroorzaakt wordt door een complexe interactie tussen genetische, immunologische en omgevingsfactoren. Epstein-Barrvirus (EBV), een gammaherpesvirus, is van alle infectieuze agentia het sterkst geassocieerd met MS. Het is echter niet bekend hoe EBV bijdraagt aan het ontstaan van MS. Hier onderzoeken we de hypothese dat EBV gestuurde imprinting van monocyten een centrale rol speelt in de verhoogde vatbaarheid voor MS. In een pilotstudie hebben we aangetoond dat MuHV-4 infectie leidt tot een verergerd klinisch ziektebeeld in een diermodel voor MS (EAE). Eerst zullen we de bijdrage van monocyten in deze verslechtering onderzoeken door karakterisering van de CZSgeïnfiltreerde monocyten, maar ook van de CZS-residente myeloide cellen. Daarnaast zal er bewijs gezocht worden voor de causale rol van de MuHV-4 imprinted monocyten in de verslechtering van EAE. Vervolgens, zullen we de bevindingen in de muis vertalen naar de humane ziekte door op zoek te gaan naar monocyt-modificaties die geassocieerd zijn met EBV in bloedmonsters en post-mortem CZS hersen materiaal van MS-patiënten. Conclusies van dit onderzoek zullen bijdragen aan een beter begrip van de rol van EBV in het ontstaan van MS en zo een aanzet geven voor de ontwikkelingen van EBV-gerichte therapieën voor MS." "Karakterisatie van het immuunprofiel en de rol van monocyten en macrofagen in primair scleroserende cholangitis en gerelateerde colitis ulcerosa" "Lindsey Devisscher" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie, Vakgroep Fundamentele en Toegepaste Medische Wetenschappen" "Primair scleroserende cholangitis (PSC) is een chronisch idiopathische cholestatische leverziekte gekarakteriseerd door biliaire inflammatie en strictuurvorming alsook leverfibrose/-cirrose. Opstoten van intestinale inflammatie zijn vaak voorkomend, welke het meest frequent als colitis ulcerosa (CU) worden geclassificeerd. De etiopathogenese van de ziekte en de drijvende kracht achter de gelijktijdige presentatie zijn niet opgehelderd, maar beide ziektebeelden worden geclassificeerd als multifactoriële immuungerelateerde ziekten waarbij de darm-lever communicatie is aangetast. Macrofagen zijn betrokken in de pathogenese van PSC en we hebben onlangs Trem2 geïdentificeerd als belangrijke macrofaagmarker in experimentele modellen voor PSC en colitis. In dit project zullen we deze gegevens verder uitbreiden en het immunologische profiel van PSC-, UC- en PSC-UC-patiënten op ‘single cell’-niveau ontrafelen en de rol van populaties monocyten en macrofagen, alsook de specifieke rol van macrofaag-Trem2 onderzoeken in PSC en gerelateerde colitis. Hiertoe zullen we een onbevooroordeelde benadering van ‘single cell’-technologie toepassen op menselijke stalen en aan de hand van genetisch gemanipuleerde muizen en in vitro panels de rol van populaties monocyten en macrofagen, alsook de specifieke rol van macrofaag-Trem2 onderzoeken in PSC en gerelateerde colitis." "Karakterisatie van het immuunprofiel en de rol van monocyten en macrofagen in primair scleroserende cholangitis en gerelateerde colitis ulcerosa." "Lindsey Devisscher" "Vakgroep Fundamentele en Toegepaste Medische Wetenschappen, Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie" "Primair scleroserende cholangitis (PSC) is een chronische cholestatische leverziekte dewelke vaak gepaard gaat met intestinale inflammatie, voornamelijk colitis ulcerosa. De etiopathogenese is niet opgehelderd, maar de rol van een verstoorde darm-lever communicatie wordt vermoed waarbij macrofagen betrokken zijn. Het immuunprofiel en het belang van monocyten-/macrofagenpopulaties zal onderzocht worden, alsook de rol van Trem2, een recent geïdentificeerde macrofaagmarker in experimentele PSC/colitis." "Analyse van inflammasoom-gemedieerde vrijstelling van IL-1ß uit individuele cellulaire primaire humane monocyten" "Mohamed Lamkanfi" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie" "Verstoorde IL-1β signalisatie is betrokken bij de pathogenese van auto-inflammatoire en auto-immuunziekten. Hoe menselijke monocyten - de belangrijkste bron van IL-1β bij patiënten - IL-1β afgeven blijft echter dubbelzinnig. De ‘alternatieve’ NLRP3-inflammasoomroute is onlangs voorgesteld als een actieve uitscheidingsroute van IL-1β, voornamelijk gebaseerd op studies in de onsterfelijk gemaakte BLaER1-cellijn. In deze route bevordert het NLRP3-inflammasoom de secretie van IL-1β zonder ASC-complexvorming en pyroptose te induceren. Het is echter mogelijk dat onsterfelijk gemaakte cellijnen het mechanisme dat in primaire menselijke monocyten werkt niet volledig recapituleren, en zeldzame gebeurtenissen worden mogelijk niet betrouwbaar vastgelegd in onderzoeken met bulk celpopulaties. Gezien het belang van IL-1β bij acute en chronische ziekten, stellen we voor om IL-1β-secretie op het niveau van een enkele cel in primaire menselijke monocyten te karakteriseren. Onze voorlopige resultaten suggereren dat TLR4-stimulatie NLRP3-afhankelijke IL-1β-secretie induceert samen met ASC-speck assemblage en celdood in een subpopulatie van ongeveer 5% van LPS-gestimuleerde menselijke primaire monocyten. De voorgestelde studies zullen de mechanismen verduidelijken die de secretie van IL-1β in primaire menselijke monocyten op het niveau van een enkele cel regelen. Dit voorstel heeft dus een groot potentieel om een lang bestaand wetenschappelijk debat definitief op te lossen en nieuwe therapeut" "Epstein-Barr virus en multiple sclerose risico: Geeft imprinting van monocyten een betere verklaring?" "Niels HELLINGS" "Immunologie & Infectie" "Multiple sclerose (MS) is een chronische ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Hoewel het een hoge prevalentie heeft, wordt de etiologie nog steeds slecht begrepen. MS is een multifactoriële ziekte die veroorzaakt wordt door een complexe interactie tussen genetische, immunologische en omgevingsfactoren. Epstein-Barrvirus (EBV), een gammaherpesvirus, is van alle infectieuze agentia het sterkst geassocieerd met MS. Het is echter niet bekend hoe EBV bijdraagt aan het ontstaan van MS. Hier onderzoeken we de hypothese dat EBV gestuurde imprinting van monocyten een centrale rol speelt in de verhoogde vatbaarheid voor MS. In een pilotstudie hebben we aangetoond dat MuHV-4 infectie leidt tot een verergerd klinisch ziektebeeld in een diermodel voor MS (EAE). Eerst zullen we de bijdrage van monocyten in deze verslechtering onderzoeken door karakterisering van de CZSgeïnfiltreerde monocyten, maar ook van de CZS-residente myeloide cellen. Daarnaast zal er bewijs gezocht worden voor de causale rol van de MuHV-4 imprinted monocyten in de verslechtering van EAE. Vervolgens, zullen we de bevindingen in de muis vertalen naar de humane ziekte door op zoek te gaan naar monocyt-modificaties die geassocieerd zijn met EBV in bloedmonsters en post-mortem CZS hersen materiaal van MS-patiënten. Conclusies van dit onderzoek zullen bijdragen aan een beter begrip van de rol van EBV in het ontstaan van MS en zo een aanzet geven voor de ontwikkelingen van EBV-gerichte therapieën voor MS." "Epstein Barr-virus en multiple sclerose: new tricks from an old dog. Biedt het drukken van inflammatoire monocyten een antwoord?" "Niels HELLINGS" "Immunologie & Infectie" "Multiple sclerose (MS) is een complexe aandoening die ontstaat onder invloed van genetische, immunologische en omgevingsfactoren. Hoewel er geen MS-specifiek virus gekend is, heeft epidemiologisch onderzoek aangetoond dat het herpesvirus Epstein-Barr virus (EBV) het risico op de ontwikkeling van MS tot viermaal toe verhoogt. Op welke manier dit virus het ontstaan van MS beïnvloedt is onvoldoende geweten. Huidig onderzoek richt zich vooral op de betrokkenheid van het adaptieve immuunsysteem. In dit project wordt voor de eerste keer gekeken naar de betrokkenheid van het aangeboren immuunsysteem. Kennis van dit project kan belangrijk zijn voor de ontwikkeling van nieuwe maatregelen om het risico op de ontwikkeling van MS te verminderen via bijvoorbeeld de ontwikkeling van een preventief EBV vaccin." "Macrofagen, afkomstig van monocyten, als cruciale spelers in de resolutie van inflammatie en weefselherstel bij inflammatoire darmaandoeningen" "Gianluca Matteoli" "Translationeel Onderzoek van Gastro-enterologische Aandoeningen (TARGID)" "Achtergrond. Inflammatoire darmziekten (IBD) worden gekenmerkt door een chronische ontsteking van het maagdarmkanaal, wat leidt tot invaliderende symptomen. Er zijn momenteel geen curatieve therapieën beschikbaar voor IBD die een definitieve resolutie van de inflammatie teweegbrengen, welke een onschatbare invloed zouden hebben op de emotionele, financiële en sociale toestand van de patiënten en hun families. In tegenstelling tot de afgelopen decennia  waarin IBD onderzoek zich voornamelijk toespitste op een abnormale adaptieve immuniteit, verschoof de focus recentelijk naar veranderingen in de aangeboren immuunrespons. Recente gegevens suggereren dat er een oorzakelijk verband bestaat tussen defecten in de resolutie van inflammatie en een verminderde bacteriële klaring, overmatige cytokinessecretie en veranderde monocyten-macrofaagtransitie bij patiënten met IBD.Doelen. Onze preliminaire data wijzen erop dat de resolutie van inflammatie tijdens colitis afhankelijk is van een specifieke subpopulatie van ‘monocyte afgeleide-macrofagen’ met een ‘herstellend fenotype’ (pro-resolving). Daarom is het belangrijkste doel van ons project om de functies van deze ‘monocyte afgeleide-macrofagen’ tijdens intestinale inflammatie te verduidelijken, en om de differentiatieroutes te onderzoeken die hun ‘pro-resolving’ fenotype bevorderen. Het ontrafelen van de macrofaagpolarisatiemechanismen tijdens colitis zal ophelderen welke pathways van de ontstekingsresolutie belangrijk zijn in de pathogenese van IBD, wat van cruciaal belang zal zijn om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen in onze strijd tegen IBD.Studie ontwerp. In de eerste fase van ons project zullen we de timing en de fenotypische veranderingen onderzoeken die optreden tijdens monocytdifferentiatie in colitis met behulp van in vivo Mφ-specifieke genetische tracing en functioneel ‘loss-of-function’ in pro-resolving Mφ. In de tweede fase willen we onze bevindingen vertalen naar de klinische setting door de mogelijke bijdrage van pro-resolving Mφ's in de pathogenese van IBD te bestuderen. Hierbij zullen het fenotype en de pro-resolving eigenschappen van intestinale Mφs worden bestudeerd bij IBD-patiënten tijdens acute ziekte en in remissie in vergelijking met gezonde controles. "