Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Remming van necroptose en pyroptose-routes in muismodellen van de pathologie van de ziekte van Alzheimer: kunnen we neuronen beschermen tegen afsterven?" "Dietmar Thal" "Translationeel Cel- en Weefselonderzoek" "De algemene doelstelling van dit project is het testen van onze hypothese dat het mogelijk is om te voorkomen dat neuronen afsterven door het remmen van geprogrammeerde vormen van celdood die worden beschreven bij gevallen van de ziekte van Alzheimer: necroptose en pyroptose. Om deze hypothese te testen, zullen we muismodellen voor AD-pathologie gebruiken en deze behandelen met de respectievelijke remmers. Om het succes van de behandeling te documenteren is het essentieel om over biomarkers te beschikken die aangeven dat de medicijnen het veronderstelde biologische effect hebben en bovendien een verbetering in cognitieve taken laten zien. Dienovereenkomstig is een tweede aspect van ons algemene doel om te bepalen welke gevestigde of nog niet gevestigde markers kunnen worden gebruikt als op bloed gebaseerde biomarkers voor het monitoren van doelbetrokkenheid en/of vermindering van neuronenverlies bij de behandeling van de dieren.Wanneer we bewijzen dat onze hypothese juist is, zullen we de eerste stap zetten naar de ontwikkeling van een nieuwe therapeutische strategie: remming van de uitvoering van neuronale dood om de cognitie te verbeteren en de ziekteprogressie te vertragen/stoppen, waarschijnlijk gecombineerd met amyloïde β-peptide (Aβ) en abnormale gefosforyleerd τ-eiwit (p-τ) gerichte therapieën." "Het ontrafelen van de mechanismen die cardiovasculaire manifestaties veroorzaken in Marfan syndroom gebruikmakende van muismodellen" "Julie De Backer" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie" "Dit onderzoeksproject bestudeert de pathofysiologie van cardiovasculaire manifestaties van Marfan syndroom. Muismodellen met verschillende genotypes (varianten in het fibrilline-1 gen) en fenotypes (spectrum in ernst) die aansluiten bij het klinisch beeld van Marfan syndroom, worden gebruikt om het mechanisme van thoracale aorta aneurysma en dissectie, en cardiomyopathie te bestuderen." "Het kippen chorioallantoïde membraan (CAM) model als onderzoeksmiddel complementair aan patiënt-afgeleide muismodellen van sarcomen voor preklinische drug testen." "Agnieszka Wozniak" "Laboratorium Experimentele Oncologie" "Primaire botsarcomen (BS) zijn een groep van zeldzame tumoren met meer dan 30 subtypes, patiënten met een uitgezaaide ziekte hebben een lage overlevingskans. Er is nood aan nieuwere en betere behandelingsopties en betrouwbare preklinische modellen om deze behandelingen te testen. We willen ons huidig platform met patiënt-afgeleide muismodellen van weke delen sarcomen (XenoSarc) uitbreiden met stalen van patiënten met BS. Daarnaast willen we een alternatief preklinisch model ontwikkelen: het kippen chorioallantoïde membraan (CAM) model. CAM is een gevasculariseerd extra-embryonaal membraan dat zich ontwikkelt in een bevruchte eicel en waarin van nature geen immunologische reactie optreedt. Tumor fragmenten van de patiënt afgeleide muismodellen kunnen op het CAM geplaatst worden en zo onder andere gebruikt worden voor het in vivo testen van de chemogevoeligheid van bepaalde tumoren, zonder dat er nood is aan ethische goedkeuring voor proefdiertesten. De doelen van onze studie zijn: 1/ CAM modellen ontwikkelen van onze XenoSarc modellen; 2/ bijkomende patiënt-afgeleide muismodellen ontwikkelen van BS; 3/ het karakteristeren en vergelijken van kenmerken tussen overeenkomende CAM modellen en patiënt-afgeleide muismodellen; 4/ evalueren van in vivo gevoeligheid van CAM modellen voor bepaalde cytotoxische middelen en deze vergelijken met de overeenkomende patiënt-afgeleide muismodellen." "Socio-affectieve communicatie door ultrasone vocalisaties in muismodellen voor neurologische ontwikkelingsstoornissen: Neurexines, neuroligines en hun functies in parvalbumine interneuronen" "Markus Wöhr" "Brein en Cognitie (OE)" "Autismespectrumstoornis (ASS) en schizofrenie (SCZ) behoren tot de meest erfelijke neuropsychiatrische aandoeningen. Hoewel beschikbaar bewijs wijst op een complexe reeks genetische factoren, zijn de neurexine (NRXN) en neuroligin (NLGN) genfamilies naar voren gekomen als een van de meest veelbelovende kandidaten. Aangezien de diagnostische criteria voor ASS en SCZ puur gedragsmatig gedefinieerd zijn, hangt de validiteit van muismodellen sterk af van hun gedragsfenotype. Om deze reden vormt diepe en longitudinale gedragsfenotypering de belangrijkste component voor huidig translationeel onderzoek, maar deze strategie is sterk afhankelijk van gevoelige gedragstesten met een hoge relevantie voor elke diagnostische symptoomcategorie. Omdat ultrasone vocalisaties een sleutelelement zijn van het sociale gedragsrepertoire van muizen, zijn we ervan overtuigd dat ultrasone vocalisaties kunnen dienen als gevoelige markers voor tekorten in sociaal affectief functioneren in muismodellen. We zullen daarom gedragsparadigma's combineren die focussen op sociaal gedrag en akoestische communicatie door ultrasone vocalisaties en in vivo twee-fotonen microscopie met celbeperkte conditionele knock-out benaderingen gericht op Nrxn en Nlgn bij muizen. Dit zal ons in staat stellen om de kloof tussen neurobiologie en gedrag te dichten door mechanistisch inzicht te verschaffen op cellulair en circuitniveau met relevantie voor behandelingsstrategieën bij neurologische ontwikkelingsstoornissen. KU Leuven Supervisor spokesperson Wöhr Markus (Professor for Biological Psychology and Behavioral Pharmacology) (Brain an" "Van gen naar functie: het ontrafelen van de moleculaire mechanismen van Alzheimer-geassocieerde ABCA7-risicovarianten in microglia met behulp van patiënt iPSC's en chimere muismodellen." "Renzo Mancuso" "VIB CMN - Microglia en ontsteking bij neurologische aandoeningen" "De ziekte van Alzheimer (AD) is een complexe neurodegeneratieve ziekte en wereldwijd de meest voorkomende vorm van dementie. AD wordt gekenmerkt door accumulatie van amyloïde-β-plaques en tau, waarin genetica een fundamentele rol speelt. Grootschalige genetische studies plaatsen microglia disfunctie centraal in de etiologie van AD, waarbij genetische varianten worden geclassificeerd in drie routes: ontsteking, lipidenmetabolisme en endocytose. Toch ontbreken de functionele gegevens die het verband tussen deze varianten, microglia routes en AD valideren. Het is dus noodzakelijk om de bijdrage te begrijpen van individuele risicogenen aan de functie van microglia. In dit project wil ik de rol van het risicogen ATP-bindende cassette transporter, subfamilie A lid 7 (ABCA7) ontrafelen door de moleculaire mechanismen te achterhalen van twee hoog-risico AD varianten (kans=2.8,4.5). Hiervoor zal ik isogene cellijnen creeëren met behulp van iPSC-verkregen microglia van patiënten en geavanceerde CRISPR-technieken. Ik zal gebruik maken van onze nieuwe gehumaniseerde chimere muismodellen en multi-OMICS technieken om het verschil tussen zieke en gezonde microglia te bepalen. Bovendien, aangezien ABCA7 een belangrijke lipide transporter is in de hersenen die gelinkt is aan alledrie de routes, zal ik hierop de impact bepalen van een gewijzigde lipidenhomeostase. Het resultaat van dit project zal dus belangrijke inzichten opleveren in onderzoek naar AD en nieuwe therapeutische strategiën." "Co-evolutie van epitheel en immuunrespons bij colorectale kanker: uitgebreide longitudinale analyse en manipulatie van overspraak die leidt tot uitgeputte responsen in speciale muismodellen." "Sabine Tejpar" "Digestieve Oncologie" "Algehele MSS colorectale kanker (CRC) wordt beschouwd als een koude tumor, die niet reageert op immunotherapie, in tegenstelling tot MSI CRC. We zien dat alle MSS disfunctioneel zijn op het niveau van T-celresponsen, maar met heterogene mechanismen waarbij sommige cytotoxische CD8 T-cellen in stroma vastzitten, terwijl in andere T-cellen zich in tolerogene / pro-tumorigene toestanden bevinden zoals Treg en Th17, of sommige zijn helemaal koud. Onze uitgebreid in kaart gebrachte verschillen in immunogeniciteit / immuun ontwijkende interacties bij CRC worden waarschijnlijk veroorzaakt door co-evolutie van epitheliale transformaties met hun micro-omgeving. Om inzicht krijgen in de evolutionaire gevolgen van CRC voor immunogeniciteit, zullen we een reeks unieke muismodellen gebruiken die overeenkomen met de heterogeniteit van de patiënt om de tumorvorming longitudinaal te volgen,immunogeniteit en manipuleren we immuun ontwijkende interactieswaargenomen bij menselijke CRC. Deze resultaten zullen een eerste inzicht geven in hoeimmuun-genegeerde tumoren worden vastgesteld, mogelijke therapeutische manipulaties en een toolkit om immunogeniteit te fenotyperen en te manipuleren in een grote verscheidenheid aan modellen voor therapieën." "Muismodellen voor karakterisatie en manipulatie van de dysfunctionele CD4/DC/CD8 axis in colorectale kanker" "Sabine Tejpar" "Digestieve Oncologie" "Cytotoxische CD8 T cellen kunnen kankercellen uitschakelen. Immuuntherapieën die dit proces bevorderen worden momenteel klinisch toegepast, maar tot nu toe is het onvoorspelbaar of de therapie zal aanslaan bij de patiënt. Recente studies in muizen hebben aangetoond dat CD4 cellen een cruciale rol vervullen om CD8 T cellen te helpen bij het uitschakelen van tumorcellen wat dan verder versterkt kan worden door immuuntherapie. Meer specifiek in de darm heerst er immunologische tolerantie door de aanwezigheid van darmbacteriën met specifieke CD4 cellen en DC waarbinnen colon tumoren ontwikkelen en wat dus ook de ontwikkeling en immuunstatus van de tumor beïnvloedt. Het doel van dit project is om de status van CD4, DC en CD8 cellen te karakteriseren en manipuleren in muis modellen voor colorectale kanker met het doel om cytotoxische CD8 T cellen te activeren om kankercellen uit te schakelen bij immuuntherapie. Aangezien meer dan 90% van de patiënten met colerectale kanker geen baat heeft bij de huidige vormen van immuuntherapie, kunnen de resultaten van dit project onmiddellijk gebruikt worden om effectievere strategieën te ontwikkelen. Dit project zal de kennis van bestaande immuun celtypes in de darmen gevoelig uitbreiden en daarnaast een aantal innovatieve technieken ontwikkelen die gebruikt kunnen worden in een scala van tumoren." "Studie van de in vivo humane signaaltransductiewegen leidend naar activering van inflammasomen door gebruik te maken van gehumaniseerde muismodellen" "Andy Wullaert" "Vakgroep Diagnostische Wetenschappen, Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie" "Inflammasomen zijn eiwitcomplexen die krachtige pro-inflammatoire responsen veroorzaken na het detecteren van microbiële of gastheer-intrinsieke stress signalen. Waarnemingen in patiënten en in menselijke cellijnen evenals experimenten in muizen doen vermoeden dat inflammasomen betrokken zijn bij tal van ziekten, waaronder sepsis en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Daarom is er een aanzienlijke interesse om activering van inflammasomen therapeutisch af te remmen bij deze ziekten. Echter, de door lipopolysaccharide (LPS) geïnduceerde inflammasoom activering die bijdraagt aan bacteriële sepsis werkt anders bij mensen in vergelijking met muizen, en het modelleren van HIV infectie in muizen is niet mogelijk vanwege het humane tropisme van HIV. Daarom zal ik in dit project de rol van inflammasoom activering bij LPS-geïnduceerde toxiciteit en bij HIV infectie onderzoeken door middel van immuundeficiënte muizen die werden ‘gehumaniseerd’ door reconstitutie met menselijke stamcellen uit navelstrengbloed. Op deze manier, door mutaties in te brengen in de menselijke donor stamcellen met behulp van Crispr/Cas9-technologie, zal ik gehumaniseerde muizen maken die ofwel wildtype ofwel inflammasoom-deficiënte menselijke immuunsystemen dragen. Door deze gehumaniseerde muizen te confronteren met LPS of een HIV infectie zal ik experimenteel nagaan hoe inflammasomen reageren op deze stress signalen in de context van een in vivo menselijk immuunsysteem." "Nieuwe muismodellen voor mantelcellymfoom voor preklinisch onderzoek" "Pieter Van Vlierberghe" "Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "Mantelcellymfoom (MCL) is een zeer agressief subtype van B-cellymfoom dat wordt gekarakteriseerd door een slechte respons op de huidige behandelingsregimes. Op basis van genetische gegevens van MCL-patiënten is dat zo veronderstelde dat CCND2 een echte driver is voor MCL. Ook wordt het neuronale eiwit SOX11 gebruikt als een diagnostische marker en werd geïdentificeerd als een vermeend MCL-specifiek oncogen. Met behulp van onze geoptimaliseerde targetingstrategieën hebben we recent voorwaardelijke Ccnd2 en SOX11 gegenereerd gain-of-function muismodellen om hun rollen in de pathobiologie van MCL verder te onderzoeken. Onze voorlopige geven aan dat Ccnd2 overexpressie in de muis resulteert in de spontane ontwikkeling van MCL. In dit project willen we deze nieuwe MCL-muismodellen verder karakteriseren om de weg te effenen voor preklinische evaluatie van nieuwe therapeutische strategieën in de context van deze ziekte." "Nagaan van het ziektemodulerend effect van vroege anti-epileptogene behandelingen in muismodellen van de ziekte van Alzheimer." "Sebastiaan Engelborghs" "Neurochemie en gedrag" "De ziekte van Alzheimer is de vaakst voorkomende oorzaak van dementie. Epilepsie komt vaker voor bij patiënten met de ziekte van Alzheimer dan bij cognitief gezonde personen. Onze hypothese luidt dat subklinische epileptische ontladingen in een aanzienlijk deel van de personen met de ziekte van Alzheimer voorkomen en dat het cognitieve deterioratie kan versnellen. Om deze hypothese te toetsen zullen we het ziekte-modificerende effect van een anti-epileptische behandeling bij gevalideerde transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer nagaan. In deze transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer zullen we aanvang en frequentie van epileptische ontladingen nagaan alsook het effect ervan op geheugentaken. Vervolgens zullen deze Alzheimer muismodellen behandeld worden met levetiracetam of met een ghreline receptor antagonist. We zullen het effect van beide behandelingen op biomarkers voor epilepsie, cognitief functioneren en verschillende markers van ziekteprogressie van de ziekte van Alzheimer nagaan."