Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Priming lung cancer cells and the tumor microenvironment for an anticancer immune response with Auranofin." "Christophe Deben" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "In 2018 leidde longkanker nog steeds tot 18% van alle kanker-gerelateerde sterftes. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. In onze zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin (AF), een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt kankercellen doodt die een hoge expressie van mutant p53 hebben. AF inhibeert het antioxidant thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. Op dit moment is er echter weining geweten over de mechanismen waarop AF kankercellen kan doden en of AF de immuunsuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Volgens onze hypothese kan AF kankercellen doden via immunogene celdood waardoor het immuuunsysteem van de patiënt geactiveerd wordt om de kankercellen te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed de behandeling met AF heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of AF een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie." "Prolonged abdominal deep-inspiration breath hold: clinical translation, monitoring and assessment of cardiac and lung toxicity reduction in prone crawl radiotherapy of breast cancer" "geen abstract" "Dendritic Cell Immunotherapy In Lung Cancer" "Karim Vermaelen" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie" "geen abstract" "SparXells: Enabling next-generation Dendritic Cell Therapy in Lung Cancer and beyond" "Karim Vermaelen" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie" "geen abstract" "Development of a sensitive non-invasive predictive test for immunotherapy response in lung cancer patients" "Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "Onderzoeksbeurs EvdS (Alvaro Marcos Rubio): """ "De rol van de Proteïne Fosfatase 2A Activator PTPA in KRAS-mutante niet-kleincellige longkankerontwikkeling en behandelingsresistentie" "Veerle Janssens" "Laboratorium voor Proteïne Fosforylatie en Proteomics" "Omkeerbare eiwitfosforylatie, gekatalyseerd door kinasen en fosfatasen, is misschien wel een van de meest prominente signaaltransductiemechanismen in de menselijke cel. Eiwitfosfatase 2A (PP2A) is een belangrijke familie van serine / threonine-eiwitfosfatasen waarvan de leden betrokken zijn bij een breed scala aan cellulaire processen, zoals mitogene signalering, groei, celdeling, DNA-transcriptie, eiwittranslatie, signalering van DNA-schade en herstel, celdood, migratie en differentiatie. PP2A is voornamelijk samengesteld als drieledige holo-enzymen, bestaande uit een katalytische C-subeenheid, een structurele A-subeenheid en een van een grote familie van regulerende B-subeenheden, die de activiteit, substraatspecificiteit en subcellulaire lokalisatie bepalen. De holo-enzymassemblage van PP2A is een sterk gereguleerd proces, en hier is de Eiwit Fosfatase TweeA Activator (PTPA) onmisbaar voor de juiste assemblage van PP2A-holo-enzymen tot functionele trimeren. Interessant is dat is aangetoond dat PTPA ontregeld is bij meerdere kankertypes en wordt geassocieerd met sombere overlevingsperspectieven. Gezien de implicatie van PP2A in veel cellulaire signaalroutes die het doelwit zijn van kankertherapieën, zullen we de consequenties van PTPA-inactivering op de therapeutische doeltreffendheid van goedgekeurde en experimentele kankertherapieën onderzoeken, met name in de setting van de moeilijk te behandelen KRAS-mutante niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Met dit project beogen we therapieën te identificeren die gunstig zijn voor KRAS-mutante NSCLC-patiënten, op basis van de PTPA-status als indicator voor behandelingsrespons.In databases van niet-kleincellige longkanker (NKLK) patiënten identificeerden we meerdere puntmutaties in het gen (PPP2R4) dat codeert voor het PTPA-eiwit. Deze beïnvloedden de functionaliteit van PTPA, aangezien ze resulteerden in verlies van PP2A-reactiveringscapaciteit. Daarnaast was algemeen heterozygoot verlies van PPP2R4 geassocieerd met een afname in overleving van KRAS-mutante NKLK-patiënten in de cBioportal database. Verlies van PTPA resulteerde in verhoogde verankeringsonafhankelijke groei en xenotransplantant groei in KRAS-mutante A549 longkanker cellen, wat geassocieerd was met verhoogde expressie van de oncogene transcriptiefactor c-MYC. Homozygoot en heterozygoot verlies van Ppp2r4 in een LSL-KrasG12D-muismodel was geassocieerd met een versneld begin van tumorigenese, afgeleid van het groter aantal laesies 8 weken na de tumorinductie. Bovendien veroorzaakte het verlies van PTPA in A549 cellen resistentie tegen de MEK-remmer selumetinib, terwijl het de cellen sensibiliseerde voor mTOR inhibitie door temsirolimus, zowel in vitro als in vivo, wat werd bevestigd in de KRAS-mutante NKLK-cellijn A427 met lage PTPA-expressie, in vitro.Een onbevooroordeelde MS- en fosfo-MS-analyse onthulde dat verlies van PTPA resulteerde in veranderingen in onder andere DNA-schade signaleringsprocessen, zoals blijkt uit Panther Enrichment Analyses. In overeenstemming met deze bevindingen vertoonden KRAS-mutante NKLK-cellen met een verlaagde PTPA expressie een verhoogde weerstand tegen gemcitabine, terwijl cellen met een lage PTPA expressie daarentegen kwetsbaarder waren voor gamma-bestraling. Gezien de centrale rol van PTPA in de assemblage van PP2A-holoenzymen, wilden we bovendien verifiëren of de nieuwe PP2A-activerende geneesmiddelen (Small Molecule Activators of PP2A, SMAP's; improved Heterocyclic PP2A Activators; iHAP's) worden beïnvloed door verlies van PTPA. We observeerden dat voor langdurige in vitro en in vivo behandelingen, verlies van PTPA-niveaus gepaard ging met een verhoogde sensibilisatie voor verschillende van de geteste verbindingen. Zowel voor chemotherapuetica en bestraling, als voor PP2A-activatoren moet het exacte werkingsmechanisme echter nog volledig worden bepaald.Samengevat hebben we de rol van PTPA met betrekking tot tumorigenese en therapierespons van KRAS-mutante NSCLC in een preklinische setting gevalideerd, en we zijn ervan overtuigd dat onze bevindingen de weg hebben vrijgemaakt voor vervolgonderzoeken in een klinische setting." "Accurate patiënt-individuele voorspelling van het voordeel van protontherapie voor thoracale kanker met behulp van 3D dosisverdelingen en radiomics" "Karin Haustermans" "Laboratorium Experimentele Radiotherapie" "Curatieve radiotherapie voor thoracale kanker houdt een aanzienlijk risico op stralingsgeïnduceerde toxiciteit in, voornamelijk wegens stralingsdosis op longen en hart. Protontherapie (PT) is een innovatieve techniek die de fysische eigenschappen van protonen inzet om dosis nauwkeuriger toe te dienen. Hoopgevende PT resultaten - minder ongewenste dosis en beperkte toxiciteit - werden gepubliceerd. De hoge kost van PT vereist wel een kosteneffectief gebruik. Een op modellering gebaseerde selectie van patiënten werd daarom beschreven, steunend op normal tissue complication probability (NTCP) modellen die het toxiciteitsrisico van de patiënt voorspellen. Deze NTCP modellen hebben echter een beperkte discriminatie. Belangrijkste doel is daarom tot accurate NTCP modellen te komen op basis van datasets van UZ Leuven en internationale partners. We stellen 3 verbeteringen voor aan de huidige NTCP modellering. Eerst zullen we 3D dosisverdelingen van organen in kaart brengen. Vervolgens zal Monte Carlo simulatie een betere inschatting van lage dosis opleveren. Tenslotte zal via radiomics een beeld-biomerker signatuur van radiogevoeligheid worden bepaald. Onze hypothese is dat een planningsstudie dan zal leiden tot richtlijnen voor een meer accurate patiëntselectie voor PT. Het Belgische PT centrum ParTICLe in UZ Leuven zal in 2020 de eerste patiënt behandelen. Dit zal onze modellen en hypothese aan cruciale feedback onderwerpen, vb. via een Europese klinische studie in slokdarmkanker. " "Polo-like kinase 1 als doelwit voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker: focus op de inductie van cellulaire senescentie, de TP53 status en hypoxie." "An Wouters" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Niet-kleincellige longkanker (NKCLK) omvat ongeveer 85% van alle longtumoren en staat wereldwijd op de eerste plaats van kankergerelateerde overlijdens. Patiënten worden vaak gediagnosticeerd met een reeds vergevorderde of gemetastaseerde ziekte, waardoor de vijfjaarsoverleving minder dan 20% bedraagt. Ondanks recente belangrijke vooruitgangen in het kankeronderzoek, blijft platina-gebaseerde combinatiechemotherapie de standaard eerstelijnsbehandeling voor de meerderheid van de patiënten met vergevorderde NKCLK. Onderzoek naar innovatieve, doelgerichte behandelingsstrategieën die componenten met een regulatorische rol in de celcylus aanvallen, is van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met longkanker te verbeteren alsook om de zware nevenwerkingen van de huidige klassieke chemotherapeutica te beperken. Polo-like kinase 1 (Plk1), een eiwit dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitotische celdeling reguleert, wordt beschouwd als een zeer interessant doelwit in dit onderzoeksdomein. Eerder onderzoek binnen het Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) toonde overexpressie van Plk1 aan in 65% van de patiënten met NKCLK, terwijl geen of slechts een zwakke expressie waargenomen werd in normaal longweefsel. Preklinische studies toonden inderdaad reeds sterke anti-tumorale effecten van Plk1 inhibitoren aan. De resultaten van klinische studies met volasertib, de best bestudeerde Plk1-inhibitor, bleven echter beneden de verwachtingen. Stabiele ziekte bleek de beste respons in de meerderheid van de behandelde patiënten, waardoor er nog veel ruimte voor verdere optimalisatie en verbetering blijft. Op basis van voorgaande veelbelovende resultaten binnen CORE zal het voorgestelde doctoraatsproject zich richten op (i) identificatie van predictieve biomerkers voor Plk1-inhibitie; en (ii) het ontwikkelen van innovatieve combinatiestrategieën met Plk1-inhibitoren, met als uiteindelijke streefdoel een therapeutisch voordeel voor NKCLK patiënten. Eerder onderzoek binnen CORE identificeerde p53 en hypoxie als potentiële biomerkers voor respons op Plk1-inhibitie. Aangezien verder onderzoek vereist is om dit te valideren, willen we in een eerste onderzoeksluik het effect van Plk1-inhibitoren nagaan in een panel van isogene cellijnen met verschillende p53 achtergrond, dit onder zowel normoxische als hypoxische condities. In een tweede onderzoeksluik zullen we nieuwe combinatietherapieën met Plk1-inhibitoren identificeren. Aangezien recente bevindingen binnen onze onderzoeksgroep senescentie als een belangrijke uitkomst na behandeling met de volasertib aanwijzen, zullen we specifiek aandacht besteden aan de combinatie van Plk1-inhibitoren met drugs die deze senescente cellen elimineren. Senescentie werd recent beschreven als een zeer belangrijke effect van verschillende anti-mitotica, waaronder Plk1-inhibitoren, en wordt gekarakteriseerd door een terminaal groei-arrest in de kankercel. Dit wil zeggen dat de kankercel overleeft, maar niet langer actief deelt. Bijgevolg kan senescentie de waargenomen stabiele ziekte in klinische studies met Plk1-inhibitoren mogelijks verklaren. Tot op heden werden de moleculaire signaalwegen die verantwoordelijk zijn voor het overleven van senescente cellen na behandeling nog niet ontrafeld, hetgeen het voorgestelde project innovatief en uitdagend maakt. In een derde onderzoeksluik zullen we tenslotte de nieuwe combinatie van Plk1-inhibitoren met geneesmiddelen die senescente cellen elimineren evalueren in zowel in vitro als in vivo modellen van NKCLK. Als hypothese stellen we dat het anti-tumorale effect van Plk1-inhibitoren synergistisch werkt met agentia die senescente cellen uitschakelen, zodat deze innovatieve combinatiestrategie zal leiden tot een verbeterde overleving en levenskwaliteit voor patiënten met NKCLK. Bovendien worden gelijkaardige Plk1-expressielevels teruggevonden in andere tumortypes, waardoor onze combinatiebehandelingen ook voor andere kankers veelbelovend kan zijn." "Polo-like kinase 1 als doelwit voor kankerbehandelingen: focus op combinatietherapieën en de rol van het hypoxische tumormicromilieu" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Het doel van deze studie bestaat erin een grondig inzicht te verkrijgen in het werkingsmechanisme en de achterliggende pathways bij inhibitie van het polo-like kinase 1 (Plk1) eiwit, een belangrijke regulator van de mitose. In het voorgestelde project zal specifiek aandacht besteed worden aan twee zeer relevante tumortypes met een hoge mortaliteit, zijnde het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC, non-small cell lung cancer) en het pancreascarcinoom." "Expressie en rol van dipeptidyl peptidasen en verwante peptidasen bij acute longschade." "Medische biochemie, Laboratorium voor celbiologie en histologie" "Acute longschade blijft wereldwijd de derde belangrijkste doodsoorzaak, en het wordt verondersteld dat buitensporige inflammatoire reacties betrokken zouden zijn.De precieze rol van dipeptidyl peptidasen (DPPs; een familie van enzymen die dipeptiden afsplitsen van de aminoterminus van peptiden) in de pathofysiologie van acute longschade is onvoldoende begrepen. Ruim gezien bestaat de DPP-familie uit DPPIV, fibroblast activerend proteïne α (FAP), prolyl oligopeptidase (PREP), DPP8 en DPP9. DPPIV-inhibitoren worden gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2, maar er zijn ook meer en meer aanwijzingen voor andere functies van DPPIV. Ondanks een vermeende rol van individuele peptidasen bij longaandoeningen blijft de kennis over DPPs bij acute longschade beperkt. Eerder hebben we aangetoond dat DPPIV-inhibitoren beschermen tegen schade ten gevolge van ischemie-reperfusie van de long. Los daarvan hebben we vastgesteld dat DPP9 een rol speelt bij de activering van macrofagen, welke een belangrijke speler zijn bij acute longschade.Doel van het huidige project is om de hypothese te verkennen dat DPPIV, DPP9 en verwante peptidasen een rol spelen in de pathofysiologie van acute longschade. We zullen de expressie van DPPs bestuderen in muismodellen voor zowel infectieuze als niet-infectieuze acute longschade. Vervolgens, zullen we het effect bepalen van de remming van DPPIV op de uiteindelijke letsels, en zal nagegaan worden of DPPs een rol hebben in longmacrofagen. We zullen de bevindingen bij proefdieren vergelijken met metingen in menselijk weefsel om het translationele potentieel van onze resultaten te bestuderen."