Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Synaptische membraan dysfunctie in primaire dystonia" "Sandrine Da Cruz, Rose Goodchild" "Laboratorium voor Neurofysiologie in Neurodegeneratieve Aandoeningen (VIB-KU Leuven), Laboratorium voor Dystonia Onderzoek (VIB-KU Leuven), Laboratorium voor Neuronale Communicatie (VIB-KU Leuven)" "Membraan lipiden worden geproduceerd door gespecialiseerde enzymen en dysfunctie van zulke enzymen is geassocieerd met het optreden van neurologische aandoeningen zoals primaire dystonie. Membraan productie is waarschijnlijk van groot belang in de neuronale synaps, maar hoe de hoeveelheid en samenstelling van membraan lipiden wordt gecontroleerd in deze neuron uiteinden is tot nog toe niet geweten. Dit is niet in het minst omdat lipide synthese plaatsvindt in het endoplasmatisch reticulum (ER), een organel dat weinig bestudeerd is in axonen en synapsen.In dit project zal ik bestuderen hoe defecten in lipide synthese die optreden als gevolg van dystonie de morfologie en structuur van cel organellen en synapsen beïnvloeden, en hiervoor zal ik de fruit vlieg als model organisme gebruiken. Met state-of-the-art imaging zal ik bestuderen hoe dystonie mutaties de structuur en functie van het ER in motor neuronen veranderen. Ook zal ik onderzoeken hoe deze ER/lipide dysregulatie op zijn beurt zorgt voor een verstoring in neurotransmissie. Ik zal hierbij focussen op het dystonie proteïne torsinA, naast vele andere eiwitten die geassocieerd zijn met neurologische ziektes en lipide metabolisme.Deze experimenten zullen meer inzicht geven in synaptische membraan biologie en de pathofysiologie van dystonie." "Hoe beïnvloedt torsin A mutatie de neuronale ontwikkeling in DYT1 dystonie?" "Rose Goodchild" "Laboratorium voor Dystonia Onderzoek (VIB-KU Leuven)" "Dystonie is de derde meest voorkomende neurologische motor aandoening met een prevalentie van 48,5 personen per 100000. Ondanks recente vooruitgang in de behandeling van dystonie symptomen, blijft de ziekte ongeneeslijk en de etiologie slecht gedefinieerd. Het eerste dystonie-gen werd in 1997 gevonden, wanneer heterozygositeit voor een drie basenparen mutatie in TOR1A/torsinA werd geïdentificeerd als de oorzaak van early-onset DYT1/DYT-TOR1A dystonie. Onlangs werd er ook aangetoond dat TOR1A-mutaties een recessieve neurologische aandoening kunnen veroorzaken. Deze aandoening is ernstiger dan de dominante DYT-TOR1A dystonie, omdat kinderen die worden geboren met homozygote TOR1A-mutaties lijden aan meer algemene neurologische dysfunctie en symptomen in utero ontstaan. Het feit dat mutaties in TOR1A/ torsinA leiden tot een spectrum van neurologische ontwikkelingsaandoeningen, benadrukt hoe cruciaal het is om de functie van TOR1A tijdens de neurale ontwikkeling te begrijpen. Deze informatie is essentieel voor het ontwerpen van therapieën tegen TOR1A/ torsinA-ziekten.TorsinA maakt deel uit van de AAA + ATPase-familie. Deze eiwitten gebruiken de energie van ATP-hydrolyse om structurele veranderingen in substraten aan te brengen. Verschillende bewijslijnen suggereren sterk dat torsinA werkzaam is in de nucleaire enveloppe (NE) tijdens de neurale ontwikkeling. De specifieke rol van torsinA in de NE blijft echter obscuur. Dit is te wijten aan het feit dat de functie(s) van torsinA voornamelijk in vitro en in niet-neuronale celtypen zijn bestudeerd. Hierbij werd een verscheidenheid aan cellulaire functies voor torsinA ontdekt, maar het blijft onduidelijk welke relevant zijn tijdens de neurale ontwikkeling, alsook of er specifieke celtypen of ontwikkelingsstadia zijn die torsinA-activiteit vereisen. Opmerkelijk is dat er verschillende studies zijn die een verband rapporteren tussen torsinA en het LINC-complex, dat het nucleoskelet koppelt aan het cytoskelet. Het LINC-complex wordt gevormd door Sun-eiwitten en Nesprins, dit zijn transmembraan-eiwitten in de binnenste en buitenste kernmembranen, respectievelijk. De aard van de relatie tussen torsinA en het LINC-complex lijkt afhankelijk van de celcontext. Sommige celtypen lijken torsinA te gebruiken om NE LINC-complexen te verwijderen, terwijl in andere gevallen torsinA juist LINC-complexen aan de NE lijkt toe te voegen. Bovendien is het onduidelijk of torsinA een interactie aangaat met Sun-eiwitten en/of met Nesprins. Aan tonen welk van deze torsin 'functies' belangrijk is tijdens de neurologische ontwikkeling is van groot belang on de link tussen torsinA-mutaties en de ziekte te begrijpen. Dit is eveneens de belangrijkste focus van deze thesis.In dit project hebben we een TOR1a/ torsinA knock-out muis gebruikt om de functie(s) van torsinA tijdens de neurale ontwikkeling te onderzoeken. We hebben een niet-eerder gerapporteerd defect geïdentificeerd, waarbij Tor1a-deletie leidt tot semi-penetrante defecten in hersenmorfogenese. Dit suggereert dat het spectrum van de menselijke TOR1A-ziekte nog niet volledig werd ontleed en zich dus eveneens kan uitbouwen tot patiënten met een abnormale hersenontwikkeling. We vonden ook overtollige NE LINC-complexen in de neurale progenitorcellen van deze Tor1a -/- muizen. Bijgevolg hebben we deze overvloed aan LINC-complexen sterk geassocieerd met de verhoogde proliferatie van radiale gliacellen en de afbraak van de cytoarchitectuur in de ontwikkelende hersenen - uiteindelijk resulterend in een abnormale ontwikkeling van de hersenen. Dit houdt onder meer in dat we - met Sun2-deletie - een mogelijk verband tussen overmatige LINC-complexen en abnormale hersenmorfogenese in Tor1a -/ - embryo's hebben aangetoond. Verder werd het concept dat torsinA LINC-complexen negatief reguleert in neurale ontwikkeling ondersteund door karakterisatie van Sun1 / Sun2 dubbele knock-out muizen. Dit identificeerde dat Sun1/ Sun2 dubbele knock-out neuron membraandefecten vertonen die lijken op degene we eerder associeerden met overmatige torsinA-activiteit in vitro. Dit illustreerde voor het eerst een functie van Sun-eiwitten in nucleaire membraanbiogenese en toonde aan dat torsinA het cellulaire lipide metabolisme reguleert tijdens de ontwikkeling van het CZS. We laten ook zien dat, in tegenstelling tot radiale gliacellen, ontwikkelende neuronen de LINC-complexcomponenten op een torsinA-onafhankelijke manier uitwisselen. We onderzochten eveneens of het teveel aan LINC complexen aan de basis lag van de abnormaliteiten in NE-membraan in ontwikkelende neuronen. We vonden echter ook dat abnormaliteiten van torsinA NE-membranen ontstaan in de afwezigheid van LINC-complexen. Zodoende laat deze data zien dat torsine A geen LINC-complexniveaus in de NE van ontwikkelende neuronen reguleert.Over het algemeen breidt deze studie het in-vitro werk aanzienlijk uit door de neuro-ontwikkelingsrelevante aard van de torsine A-LINC-complexinteractie te definiëren. We tonen aan dat torsinA nodig is bij vroege neurale ontwikkeling in radiale gliacellen om de niveaus van LINC-complex in het NE te verlagen. Het falen van deze uitwisseling leidt tot overmatige LINC-complexen die op hun beurt de radiale glial biologie schaden, wat uiteindelijk leidt tot tekort aan hersenontwikkeling. Bovendien laten we zien dat de uitwisseling van LINC-complexen plaatsvindt onafhankelijk van torsin A ontwikkelende neuronen. In zijn geheel, omvatten deze gegevens het LINC-complex en de dysfunctie van radiale gliacellen in TOR1A-pathologie. Bovendien voorspelt deze studie dat het volledige spectrum van recessieve TOR1A-ziekte een semi-penetrante pathologie zal omvatten waarbij structurele hersendefecten downstream van radiale gliaceldysfunctie optreden." "Een genetisch en fenotypisch-correct muismodel om te definiëren hoe, waar en wanneer dystonie te behandelen" "Rose Goodchild" "Laboratorium voor Dystonia Onderzoek (VIB-KU Leuven)" "Geïsoleerde dystonie is een ongeneeslijke neurologische bewegingsstoornis. Abnormaal onwillekeurige bewegingen treden op ondanks normale breinstructuur en neurochemie. Niettegenstaande het de derde meest voorkomende bewegingsstoornis is, die gekenmerkt wordt door pijnlijke en verzwakkende symptomen die alledaagse activiteiten verhinderen, is nog steeds niet geweten hoe de ziekte ontwikkelt. Een grote belemmering blijft dat humane genetische oorzaken van dystonie geen bewegingsstoornissen veroorzaken in dierenmodellen. Recente bevindingen van onze onderzoeksgroep tonen nu een genetisch humane dystonie mutatie die de ziektesymptomen nabootst in een muismodel. Deze “dystonie” muizen vertonen de partiële penetrantie van de menselijke aandoening, alsook het kenmerk dat de ziekte zich ontwikkelt tijdens de eerste levensfasen. Verder hebben we een biochemisch defect geïdentificeerd dat dystonie veroorzaakt en een haalbaar doelwit is voor kleine moleculen. Dit voorstel wil deze doorbraak verder onderzoeken om verschillende fundamentele vragen op te lossen. Wanneer zijn de hersenen kwetsbaar voor dystonie, is dit enkel tijdens de ontwikkelingsfase? Kunnen symptomen afnemen, of blijft de ziekte consistent eens de symptomen aanwezig zijn? Welke hersenregio’s zijn verantwoordelijk, en bevatten deze een pathologie die de symptomen uitlegt. Simultaan willen we dit nieuw biochemisch en therapeutisch doelwit verder onderzoeken door het te testen in verschillende fasen van de aandoening." "Regulatie van het lipin fosfatase enzyme: een target voor dystonie en metabole aandoeningen" "Rose Goodchild" "Laboratorium voor Neuronale Communicatie (VIB-KU Leuven), Laboratorium voor Dystonia Onderzoek (VIB-KU Leuven)" "Mijn project streeft naar het ontrafelen van de onderliggende mechanismen die de neurologische ziekte dystonie veroorzaken om zo nieuwe targets te identificeren die op termijn kunnen leiden tot nieuwe therapieën. Dystonie is de derde meest voorkomende bewegingsstoornis en wordt gekenmerkt door abnormale, onwillekeurige spiercontracties die ongecontroleerde bewegingen veroorzaken en het lichaam in verkrampte, afwijkende poses dwingen. Dystonie is een chronische en ongeneeslijke ziekte die een ernstige impact heeft op het dagelijks leven van de patiënt. Recent is er weinig vooruitgang geboekt omtrent nieuwe therapieën en de bestaande behandelingen zijn voornamelijk gericht op het verlichten van de symptomen.Er is bijgevolg een dwingende nood aan nieuwe therapieën, maar dit vereist een beter begrip van de etiologie van de ziekte en dan voornamelijk de oorzaken op moleculair niveau. Ondanks deze noodzaak is dystonie minder bestudeerd in vergelijking met andere motorische stoornissen zoals de ziekte van Huntington. De meeste gevallen van dystonie treden sporadisch op maar er bestaan ook genetische vormen van de ziekte. Deze hebben gelijkaardige kenmerken en worden beschouwd als modelsituaties om de onderliggende moleculaire en cellulaire mechanismen van dystonie te onderzoeken. Veel genetische vormen van dystonie worden veroorzaakte door mutaties in genen waarvan de functies slechts oppervlakkig gedefinieerd zijn, en de wetenschap beschikt dus over een beperkte kennis van de onderliggende moleculaire gebreken.Mijn onderzoeksgroep heeft recent ontdekt dat het proteïne, gecodeerd door het gen TOR1A/DYT1 en verantwoordelijk voor de meest voorkomende genetische vorm van dystonie, het vetmetabolisme reguleert door de PAP-activiteit van lipin te inhiberen. Deze vorm van dystonie, waarvan de eerste kenmerken al van in de kindertijd merkbaar zijn, treft ongeveer 15.000 personen in België. Ze wordt veroorzaakt door een deletie van drie basenparen in het TOR1A gen (TOR1A ∆GAG/+) dat codeert voor het proteïne torsin-1A dat zich in het endoplasmatisch reticulum bevindt. Er bestaat een duidelijk verband tussen dystonie en het verlies van torsinactiviteit omdat de GAG-deletie zich gedraagt als een loss of function allele in muizen en de bindingsinteractie tussen torsinA en zijn interactiepartners LAP1 en LULL verhindert. Deze nieuwe informatie van mijn onderzoeksgroep geeft een eerste hint naar lipidengerichte therapieën voor het behandelen van dystonie.Mijn project richt zich op het indentificeren van hoe torsin de lipin PAP-activiteit reguleert. Om deze hoofdvraag te onderzoeken zal ik het volgende bepalen: a) een specifiek model dat weergeeft hoe torsin de lipinactiviteit beïnvloed, b) kinases en fosfatases die lipin reguleren, c) welke lipin fosforylatiestatus komt overeen met de lipin PAP-activiteit en d) ondrukt torsin de PAP-activiteit van lipin door het dissasembleren van  het CTDNEPNem1/NEP1R1Spo7-fosfatasecomplex. Mijn project zal niet enkel nieuwe informatie verschaffen over hoe dieren hun vetproductie reguleren, maar het kan ook leiden tot voorheen nog ongekende aanknopingspunten voor geneesmiddelen en therapieën. De resultaten hebben dus niet enkel impact op dystonie maar ook op andere neurologische en metabole ziekten zoals diabetes en zwaarlijvigheid." "Geïnstrumenteerde meting van dystonie en choreo-athetose in bewegingen van het bovenste lidmaat in cerebrale parese" "Elegast Monbaliu" "Revalidatiewetenschappen, Campus Brugge, Onderzoeksgroep Neurorevalidatie" "Het algemene doel van dit doctoraatsproject was om betere inzichten te verkrijgen in de kwalitatieve en kwantitatieve metingen van dystonie en choreoathetose bij kinderen en jongeren. Dystonie en choreoathetose zijn bewegingsstoornissen die het uitvoeren van dagelijkse activiteiten verstoren en daardoor een enorme impact hebben op de levenskwaliteit. Dystonie en choreoathetose komen voor bij kinderen na een hersenletsel voor/tijdens/na de geboorte, door een genetisch defect, of door een ongekende oorzaak, maar de evaluatie ervan is ingewikkeld door hun veelzijdige presentatie, zeker als ze gelijktijdig voorkomen. Voor het kwalitatieve deel van dit project focussen we op de evaluatie van dystonie en choreoathetose met de dyskinesia impairment scale (DIS). Deze schaal is specifiek ontwikkeld voor de evaluatie van dystonie en choreoathetose bij kinderen met dyskinetische cerebrale parese. We breiden onze focus uit naar individuen met erfelijk vormen van dystonie of dystonie met ongekende oorzaak, aangezien er op dit moment geen tool beschikbaar is voor de evaluatie van dystonie ongeacht de oorzaak. Voor het kwantitatieve deel van dit project focussen we op bewegingen van de armen, aangezien veel individuen met dyskinetische cerebrale parese wel nog simpele taken met de arm kunnen uitvoeren. We hebben een geïnstrumenteerd protocol geïmplementeerd door middel van verschillende methodologieën tijdens functionele taken van het bovenste lidmaat in individuen met dyskinetische cerebrale parese.In hoofdstuk 1 hebben we de betrouwbaarheid en validiteit van de DIS geëvalueerd om na te gaan of deze schaal ook gebruikt kan worden om de aanwezigheid en ernst van dystonie en/of choreoathetose te meten in individuen met genetische dystonie of dystonie met een onbekende oorzaak. We vonden uitstekende betrouwbaarheid tussen de verschillende raters (personen die de ernst van dystonie en/of choreoathetose scoren) voor de totale DIS score en voor de dystonie sub-schaal. Dit geeft aan dat de aanwezigheid en ernst van dystonie betrouwbaar geëvalueerd kan worden met de DIS in individuen met genetische dystonie of dystonie met een onbekende oorzaak. De betrouwbaarheid tussen de verschillende raters was iets lager voor de choreoathetose sub-schaal, maar nog steeds goed. De lagere betrouwbaarheid voor choreoathetose zou te wijten kunnen zijn aan de lagere aanwezigheid van choreoathetose in onze studie populatie, wat een hoger aantal nul-scores veroorzaakt (een afwezigheid van choreoathetose). Alle scores vertoonden een hoge betrouwbaarheid tussen testmoment 1 en testmoment 2, wat aangeeft dat de DIS betrouwbaar is om de aanwezigheid en ernst van dystonie en/of choreoathetose te scoren op verschillende momenten met onbepaalde tijd tussen de 2 meetmomenten. Dat is een belangrijke bevinding als we de DIS willen gebruiken om het effect van interventies op de ernst van dystonie en/of choreoathetose te evalueren. We hebben tevens een minimaal detecteerbaar verschil van 11% gevonden, wat betekent dat als we de DIS zouden gebruiken om het effect van een interventie te evalueren, dit effect groter moet zijn dan 11% op de totale DIS score. Deze bevindingen tonen aan dat de DIS een veelbelovende schaal is om dystonie en choreoathetose te evalueren in individuen met dystonie van erfelijke/onbekende oorzaak.Het doel van hoofdstuk 2 was om een kortere en meer gebruiksvriendelijke versie van de DIS te ontwikkelen, de DIS-II. Om dit doel te behalen hebben we DIS scores van hoofdstuk 1 gecombineerd met DIS scores die eerder verzameld waren. Deze combinatie liet ons toe om met een grotere set van scores te werken, wat een vereiste was voor de implementatie van de Rasch analyse. Vervolgens hebben we 31 clinici uit 5 landen die ervaring hadden met de DIS samengebracht voor een expert-vergadering van een volledige dag om input te geven over de geïncludeerde taken, het aantal te scoren lichaamsregio’s en de stappen van de meetschaal. Overeenkomst op al deze aspecten werd bereikt door meerdere discussierondes binnen de onderzoeksgroep, wat vervolgens resulteerde in een voorstel voor de DIS-II voor latere analyse met het Rasch model. Vervolgens hebben we de constructieve validiteit en betrouwbaarheid van de nieuw ontwikkelde schaal geëvalueerd met het Rasch meet-model. Constructieve validiteit bestond uit het functioneren van de meetschaal, fit statistieken, point-measure correlaties and targeting, waarin schaal betrouwbaarheid bestond uit betrouwbaarheid van de personen en items. De beste betrouwbaarheid en constructieve validiteit werden verkregen bij het includeren van 11 lichaamsregio’s (de romp werd geëxcludeerd) en meetschaal stappen van 0 tot 2 in rust en van 0 tot 3 tijdens het uitvoeren van taken, met 3 zijnde ‘taak niet uitgevoerd’. In de DIS-II moeten 14 video’s opgenomen worden (i.p.v. 26 in de DIS) en er moeten 88 items gescoord worden (i.p.v. 144). Het functioneren van de meetschaal en item fit waren goed, met maar 2 items die geen goede fit vertoonden in de oogregio. Deze items moeten dan ook met voldoende waakzaamheid geïnterpreteerd worden. Deze conclusie komt overeen met de uitkomst van het overleg met de DIS experten, waarin werd aangegeven dat de ogen de moeilijkste lichaamsregio zijn om te scoren, aangezien deze ook onbewust bewegen. The DIS-II vertoonde hoge waarden van constructieve validiteit en goede scheidingswaarden, wat betekent dat individuen in 8 verschillende niveaus van ernst opgedeeld kunnen worden. The DIS-II is dus een kortere, meer gebruiksvriendelijke meetschaal om de ernst van dystonie en choreoathetose te evalueren. Bovendien kan de logaritmische transformatie van de DIS-II scores het vergelijken van DIS-scores over tijd en tussen verschillende individuen verbeteren, ongeacht van het aantal taken dat werd uitgevoerd.In hoofdstuk 3 hebben we gefocust op taken van de arm tijdens driedimensionale bewegingsanalyse. Het bewegingspatroon van individuen met dyskinetische cerebrale parese (DCP) wordt gekarakteriseerd door een verhoogde variabiliteit door de aanwezigheid van dystonie en choreoathetose, maar er is weinig informatie beschikbaar over de psychometrische eigenschappen van bewegingen van de arm in deze populatie. Daarom hebben we de psychometrische eigenschappen van de kinematica van het bovenste lidmaat bekeken tijdens de uitvoering van functionele taken. Ons doel was om vier aspecten te evalueren: i) betrouwbaarheid binnen één sessie, ii) variabiliteit tussen individuen met en zonder DCP, iii) betrouwbaarheid en herhaalbaarheid tussen twee sessies en iv) verschillen in kinematica tussen individuen met en zonder DCP. Alle deelnemers werden geëvalueerd met driedimensionale bewegingsanalyse tijdens de uitvoering van een voorwaarts reiken, reiken en grijpen en zijwaarts reiken taak, en gewrichtshoeken tijdens de taakuitvoering werden bekomen voor de romp, schouder, elleboog en pols, alsook maximale snelheid en de afwijking van een recht traject (spatio-temporele parameters). Voor de gewrichtshoeken hebben we op het laatste punt tijdens de taakuitvoering gefocust, wanneer de deelnemers het voorwerp om te reiken of grijpen bereikt hebben. Alle parameters – de gewrichtshoeken en de spatio-temporele parameters – werden berekend voor 2, 4, 6, 8 en 10 herhalingen en de verandering in meetfout tussen dit aantal herhalingen werd geëvalueerd. We vonden de kleinste verandering – en dus het meest stabiele bewegingspatroon – na 8 herhalingen. Dit impliceert dat belangrijk is om een hoger aantal herhalingen te includeren bij het evalueren van individuen met DCP om hun variabel bewegingspatroon te kunnen evalueren. Daarbovenop vonden we ook een hogere standaarddeviatie voor de meerderheid van de gewrichtshoeken en de spatio-temporale parameters voor de DCP groep, wat de hogere bewegingsvariabiliteit bevestigt. Verder vonden we hoge herhaalbaarheid tussen 2 sessies voor de meeste gewrichtshoeken, met uitzondering van elleboog pro/supinatie en de scapula hoeken. Voor deze gewrichten is correcte palpatie van de anatomische merkpunten cruciaal en moet dit zeer voorzichtig uitgevoerd worden om goede herhaalbaarheid over de tijd te garanderen. Voor de DCP groep vonden we hogere pols en elleboog flexie, externe schouder rotatie en axiale romprotatie alsook hogere afwijking van een recht traject en lagere maximale snelheid. Deze bevindingen bevestigen dat individuen met DCP een hogere bewegingsvariabiliteit hebben, gekarakteriseerd door afwijkende gewrichtshoeken in vergelijking met typisch ontwikkelende individuen, maar minder stereotiep dan individuen met spastische CP.In hoofdstuk 4 hebben we deze gewrichtshoeken van het bovenste lidmaat opnieuw gebruikt, maar uitgebreid met data verzameld in Nederland. De doelen waren tweeledig: eerst hebben we onderzocht of individuen met DCP hogere intra-individuele variabiliteit in gewrichtshoeken vertonen doorheen een reik/grijp cyclus in vergelijking met typisch ontwikkelende individuen via statistical parametric mapping (SPM). Ten tweede hebben we niet-lineaire SPM gebruikt om de tijds-en amplitude verschillen van de gewrichtshoeken in de reik/grijp cyclus tussen de twee groepen te identificeren. De SPM methode identificeert significante clusters in een bewegingscyclus, wat toelaat tijdsafhankelijke verschillen tussen kinematische patronen van 2 groepen te detecteren. Voor het 1e doel vonden we dat individuen met DCP hogere intra-individuele variabiliteit ter hoogte van alle gewrichten vertonen, maar de grootte van clusters was tijdsafhankelijk en varieerde tussen taken. Voor de pols was de intra-individuele variabiliteit hoger voor de DCP groep tijdens de volledige reikcyclus tijdens voorwaarts en zijwaarts reiken, en tijdens de 1e helft voor reiken en grijpen. Voor de romp en schouder was de intra-individuele variabiliteit hoger voor de meerderheid van de reikcyclus tijdens alle taken. Voor de 2e doel vonden we hogere pols en elleboog flexie voor de DCP groep tijdens alle taken voor verschillende delen van de reikcyclus. Deze resultaten geven belangrijke informatie op het niveau van specifieke gewrichten en specifieke tijdspunten tijdens de bewegingscyclus, die kunnen bijdragen aan geïndividualiseerde behandelingsstrategieën en de evaluatie van het effect van die strategieën bij individuen met DCP.In hoofdstuk 5 hebben we gefocust op wearables, meer bepaald inertie sensoren om bewegingsstoornissen te karakteriseren in individuen met een neurologische aandoening. We hebben de literatuur doorzocht om sensor opstelling, aantal sensoren, de locatie, de geïncludeerde taken en de sensor parameters die berekend worden van het snelheid-en versnellingssignaal in kaart te brengen in meerdere pathologische populaties. We hebben 101 artikels geïdentificeerd die overeenkwamen met onze inclusiecriteria, waarvan 56 over Parkinson gingen. Polsen, handen en wijsvingers waren de meest populaire sensor locaties. De meest voorkomende taken waren vinger tappen, pols pro/supinatie, armen voor het lichaam houden en vinger naar de neus brengen. Deze taken kunnen verklaard worden door hun voorkomen in de klinische schalen om de symptomen van Parkinson te evalueren. De meest berekende sensor parameters waren gemiddelde, standaarddeviatie, root-mean-square, ranges, skewness en kurtose/entropie van versnelling en hoeksnelheid, in combinatie met dominante frequenties en power van acceleratie. De berekende sensor parameters waren afhankelijk van de bewegingsstoornis. Amplitude-gerelateerde parameters (gemiddelde en ranges) werden gebruikt in Parkinson studies en worden geacht te correleren met hypokinesie (afname van bewegingsgrootte). Snelheidsverlaging en piek-tot-piek snelheid, grootte en gemiddelde snelheid werden ook in Parkinson studies gebruikt en worden geacht te correleren met bradykinesie (het vertragen van bewegingen). Frequentie-gerelateerde parameters werden veelal gebruikt om tremor en tremor in Parkinson te karakteriseren. In conclusie, inzichten van Parkinson studies kunnen de ontwikkeling van sensor meetprotocollen in andere pathologieën versnellen, indien er voldoende aandacht is voor de standaardisering van protocollen, taken, haalbaarheid en data analyse methoden.In hoofdstuk 6 hebben we de inzichten uit hoofdstuk 5 gebruikt om te evalueren of sensor parameters betrouwbaar zijn en gebruikt kunnen worden om individuen met en zonder DCP te onderscheiden. We hebben inertie sensoren op de bovenarm, voorarm en hand geplaatst en versnellings-en hoeksnelheid signalen gemeten tijdens de uitvoering van reik/grijptaken. We hebben de betrouwbaarheid binnen één sessie en tussen twee sessies geëvalueerd van maximale jerk, gemiddelde, maximum, root-mean-square en entropie van versnellings-en hoeksnelheid signalen, alsook de verschillen tussen de twee groepen voor alle parameters. Daarnaast hebben we de betrouwbaarheid van alle parameters voor zowel lange (uitvoering van 8 voorwaarts reiken taken) alsook korte signalen (1 herhaling, hand op de knie tot punt van einde van taakuitvoering) geëvalueerd. We hebben de hoogste betrouwbaarheid gevonden voor de sensor parameters op basis van het lange signaal voor alle parameters behalve entropie (binnen 1 sessie) en entropie en jerk (tussen 2 sessies). Jerk en maximale versnelling en hoeksnelheid waren hoger voor de DCP groep in vergelijking met de typische ontwikkelende individuen. Deze bevindingen tonen dat sensoren een veelbelovende methode zijn om pathologische bewegingspatronen te identificeren in individuen met bewegingsstoornissen, wat aantrekkelijke mogelijkheden geeft voor objectieve analyse in een natuurlijke omgeving zoals thuis of school. Dit kan langdurige evaluatie verbeteren en onze inzichten in de fluctuerende bewegingspatronen verhogen, die afhankelijk zijn van stress en opwindingsniveau in individuen met DCP." "Ontwikkeling van nieuwe Drosophila modellen om de dystonie pathogenese te begrijpen." "Rose Goodchild" "Laboratorium voor Gedrags- en Ontwikkelingsgenetica, Laboratorium voor Dystonia Onderzoek (VIB-KU Leuven), Departement Menselijke Erfelijkheid" "Mutaties in het ε-sarcoglycan gen veroorzaken DYT 11, een bewegingsstoornis met aanvang op jonge leeftijd. ε-Scg is een onderdeel van het zoogdieren sarcoglycan complex in spieren, maar recent werd aangetoond dat het op meer plaatsen tot expressie komt dan andere sarcoglycanen, in heb bijzonder in de hersenen. Tot op heden is er weinig gekend over de neuronale functie van epsilon sarcoglycan. In dit project zullen we de neuronale functie bestuderen van α/ε-Scg, het Drosophila homoloog van ε-Scg. Drosophila werd als modelsysteem gekozen omdat het een gereduceerde functionele redundantie vertoont voor de sarcoglycan eiwitten. We zullen de weefsel-specifieke distributie van het eiwit bestuderen in Drosophila, bepalen of een neuronal sarcoglycan complex bestaat en of het geconserveerd is in invertebraten. Daartoe zullen we fenotypes van weefselspecifieke neerregeling van epsilon sarcoglycan bestuderen. Daarnaast zal ook de impact bestudeerd worden van functieverlies van α/ε-Scg in het zenuwstelsel. De fenotypes zullen geanalyseerd worden in verschillende assays om een mogelijke rol in de controle van gedrag and in de fysiologie en functie van het zenuwstelsel te identificeren. Daarop aansluitend zullen we screens uitvoeren (deficiency-, enhancer- of suppressor screens) om neuronale interactiepartners van α/ε-Scg te vinden. Aan het einde van dit project verwachten we de rol van α/ε-Scg te hebben geïdentificeerd en gekarakteriseerd in functie en ontwikkeling van Drosophila, wat uiteindelijk kan leiden tot nieuwe benaderingen om dystonie te behandelen." "Nieuwe technologieën in de behandeling van dystonie en choreoathetose in dyskinetische cerebrale parese" "Elegast Monbaliu" "Revalidatiewetenschappen, Campus Brugge, Dier en Mens (A2H), Gedistribueerde en Veilige Software (DistriNet)" "Dit doctoraat kadert binnen een nieuw op te richten onderzoekslijn binnen de onderzoeksgroep Revalidatiewetenschappen Campus Brugge. Dystonie en choreoathetose zijn complexe bewegingsstoornissen en zijn dominant aanwezig bij dyskinetische cerebrale parese (DCP). Medische behandeling is moeilijk en revalidatiestrategieën zijn typisch multidisciplinair. De meerderheid van de personen met DCP hebben weinig grof- en fijnmotorische mogelijkheden. Hierdoor zijn ze niet of onvoldoende in staat om met conventionele joysticks een elektrische rolstoel te besturen of met computermuis de cursor te bedienen. Als gevolg hiervan voelen deze mensen zich gevangen in hun eigen lichaam. Echter, hoofd/voetbewegingen zijn beter onder controle te houden dan handbewegingen. En ook oogbesturing kan mogelijkheden bieden voor computergebruik. Het doel van dit doctoraat is om nieuwe technologieën te exploreren en te implementeren in de revalidatie en management van dystonie en choreoathetose bij de DCP populatie." "Moleculair genetisch onderzoek van Dopa-responsieve dystonie." "Jessie Theuns" "VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten" "Het doel van deze studie is de identificatie van het gendefect verantwoordelijk voor Dopa-responsieve dystonie (DRD) in een Belgische familie met behulp van positionele klonering. De opheldering van de genetica van DRD zal op termijn leiden tot de ontwikkeling van specifiekere behandelingen of zelfs preventie van de ziekte. Identificatie van het gendefect in individuele families geeft bovendien een mogelijkheid tot het ontwikkelen van specifieke preimplantatie diagnostiek." "Autonome dysfunctie in therapieresistente functionele dysfonie" "Kristiane Van Lierde" "Vakgroep Revalidatiewetenschappen, Vakgroep Hoofd en Huid" "Patiënten met therapieresistente functionele dysfonie (FD) worden heden symptomatisch onderzocht en behandeld (i.e. de stem zelf). Omwille van het gebrek aan effectiviteit van conventionele stemtherapie voor deze populatie, alsook de significante impact op de levenskwaliteit en de grote financiële last voor de gezondheidszorg en de maatschappij, dienen de onderliggende pathogenese en psychofysiologische aspecten gerelateerd aan de stemstoornis dringend onderzocht te worden. Gezien de laryngeale innervatie door de N. Vagus en de specifieke psychologische kwetsbaarheid bij patiënten met therapieresistente FD zal dysregulatie van het autonoom zenuwstel (AZS) onderzocht worden als mogelijk pathogenetisch/psychofysiologisch onderliggend mechanisme van de stemstoornis. Autonome dysfunctie is reeds sterk onderbouwd in de onderzoeksdomeinen psychologie en psychiatrie, maar is een totaal vernieuwend aspect binnen het domein stem. Eerst zal autonome dysfunctie onderzocht worden aan de hand van zowel fysiologische (bv. hartritmevariabiliteit (HRV), huidgeleiding) als patiëntgerapporteerde uitkomstmaten (bv. Neuroception of Psychological Safety Scale, Depression Anxiety and Stress Scale) in een case-control studie. Vervolgens zullen de effecten van een therapie gebaseerd op AZS regulatie, nl. HRV biofeedback, onderzocht worden op zowel de stemfunctie als de autonome functie aan de hand van een longitudinaal gerandomiseerd onderzoek met een sham (placebo) controlegroep." "De effectiviteit van stemtherapie bij patiënten met een functionele dysfonie." "Kristiane Van Lierde" "Vakgroep Revalidatiewetenschappen, Vakgroep Spraak-, Taal- en Gehoorwetenschappen" "Het doel van de studie is het onderzoeken van de effectiviteit van stemtherapie bij patiënten met een functionele stemstoornis.1. Vergelijking van korte en lange termijn outcome van verschillende stemtherapieën.2. Vergelijking van de outcome van intensieve korte termijntherapie met klassieke stemtherapie.3. Vergelijking van de outcome van stemtherapie bij professionele stemgebruikers versus niet professionele stemgebruikers met een functionele dysfonie."