Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Blootstelling aan fijn stof en veroudering in het ENVIRONAGE geboortecohort: integratie van inflammatie en telomeren" "Michelle PLUSQUIN" Milieubiologie "De impact van luchtvervuiling op de gezondheid is een wereldwijd probleem, schadelijke gevolgen worden zelfs opgemerkt bij concentraties die lager zijn de de Wereldgezondheidsorganisatie voorschrijft. Blootstelling tijdens de zwangerschap werd in verband gebracht met nadelige gevolgen voor de baby en voor de ontwikkeling van ziekten later in het leven. Een belangrijk gevolg van blootstelling aan fijn stof in een versnelde biologische veroudering. Dit proces wordt beïnvloed door een interactie van zowel genetische als omgevingsfactoren en is een combinatie van meerdere biologische en moleculaire processen. In dit project zal ik 2 moleculaire systemen integreren: (i) telomeren, een van de best gekende mechanismen van moleculaire veroudering omdat ze de capaciteit van de cel om zichzelf te reproduceren reflecteert; (ii) ""inflamming"", een theorie die beschrijft dat inflammatie die in het vroege en volwassen leven ervoor zorgt dat slechte componenten in het lichaam geneutraliseerd worden, schadelijk zijn tijdens veroudering. Ik zal bestuderen hoe deze 2 systemen aangetast worden door tijdens de geboorte en het vroege leven in de ENVIRONAGE (ENVIRmental influence ON AGEing in early life) geboorte cohort met momenteel 1200 gerekruteerde moeder-kind paren. In deze studie worden de kinderen voor een vervolgstudie uitgenodigd waarin cardiovasculaire en neurocognitieve testen uitgevoerd wordt. Met dit project zullen we een beter begrip krijgen van de mechanismen waarop luchtvervuiling moleculaire veroudering veroorzaakt." "Lange-termijn effecten van metaalverontreiniging: het koppelen van telomeer dynamiek, biologische veroudering, infectie en fitness." "Andrea Grunst" "Gedragsecologie & Ecofysiologie" "Door gebruik te maken van koolmezen (Parus major) als modelsoort (in een eerder gekarakteriseerde pollutiegradiënt ten opzichte van een metallurgisch bedrijf), zullen de effecten van metaalvervuiling op de telomeerdynamiek, veroudering en op verschillende gedragingen (inclusief gedragssyndromen) bestudeerd worden. Koolmezen zullen bestudeerd worden in 6 verschillende nestkastpopulaties op een verschillende afstand ten opzichte van het metallurgisch bedrijf (pollutiebron). Er zal zowel correlatief als experimenteel onderzoek (bijvoorbeeld toediening van antioxidanten) uitgevoerd worden. qPCR technieken zullen gebruikt worden om de telomeerlengte en –dynamiek te bestuderen bij zowel nestgebonden als adulte koolmezen. Verschillende gedragingen zullen in detail bestudeerd worden: exploratiegedrag, agressie, en neofobie. Hiervoor zullen dieren herhaaldelijk getest worden zowel in het veld als onder labo-omstandigheden. Er zal ook worden nagegaan of metaalvervuiling de expressie van secundair seksuele kenmerken beïnvloedt. Een dergelijke geïntegreerde benadering werd bij ons weten tot op heden nog nooit gedaan, en is daarom heel relevant vanuit een fundamenteel als toegepast perspectief." "Het bestuderen van de therapeutische mogelijkheden van Toll-like receptor 9 (TLR9) antagonisten voor type 2 luchtweg inflammatie: allergische rhinitis (AR) en chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)" "Peter Hellings" "Onderzoeksgroep Allergie en Klinische Immunologie, Moleculaire Immunologie (Rega Instituut)" "Allergische rhinitis (AR) en chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP) worden gekenmerkt door type 2 luchtweginflammatie, dat bijdraagt tot de chroniciteit en ernst van de ziekte, dat mogelijks astma kan veroorzaken. Onze data tonen aan dat 40% van de AR patiënten en CRSwNP patiënten ongecontroleerd zijn ondanks de huidige behandelingen. Dit leidt tot een grote economische last alsook een vermindering van de levenskwaliteit van de patiënt. Alsdusdanig dienen nieuwe behandelingen ontwikkeld te worden die de type 2 inflammatie kunnen herstellen in deze patiënten. Samen met IVAP, hebben we reeds aangetoond dat specifieke Toll-like receptor 9 (TLR9) antagonisten in staat zijn om type 2 luchtweginflammatie in nasale biopten van CRSwNP patiënten en in een muismodel met huisstofmijt geinduceerde allergische inflammatie te onderdrukken. In dit project willen we graag verder de therapeutische mogelijkheden van deze TLR9 antagonisten bestuderen door gebruik te maken van verschillende in vitro and in vivo modellen. Daarvoor zal ons consortium, bestaande uit experten in het domein van klinische immunologie, medische chemie en structurele biologie, verder gezet worden. Kortom, dit project zal leiden tot nieuwe therapeutische inzichten en strategieën voor type 2 geïnduceerde luchtwegaandoeningen." "Epigenetische analyse van stamcellen als een kwaliteitscontrole voor een succesvol therapeutisch product" "Doelstellingen van het project Doel 1: methyloom analyse MultiStem identiteit: identificeren genomische gebieden waarvoor methyleringstatus onderscheid tussen MultiStem en MSC in een donor-onafhankelijke wijze. Doel 2: Identificatie van epigenetische merktekens MultiStem kwaliteit te beoordelen: selecteer een panel van genen waarvan methylatiestatus voorspellend voor de biologische werking en veiligheid van MultiStemn om de bruikbaarheid van de cellen te bepalen van een bepaalde donor. Doelstelling 3: Telomere biologie van MultiStem als voorspeller van stamcellen expansie: gebruik de correlatie tussen telomere biologie (telomeer lengte), telomerase-activiteit) en het aantal celdelingen die MultiStem kunnen ondergaan, Om te bepalen of de cellen geschikt voor grootschalige uitbreidingen die nodig zijn voor klinische productie." "Conformationeel verstarde G4-decoy oligonucleotiden voor selectieve inhibitie van telomerase en ontwikkeling van een nucleïnezuur-gebaseerde anti-telomerase PROTAC strategie" "Annemieke Madder" "Vakgroep Geneesmiddelenleer, Vakgroep Organische en Macromoleculaire Chemie, University of Sydney, Imperial College London" "G-Quadruplex (G4) nucleïnezuren hebben groeiende aandacht gekregen als targets van kleine moleculen of oligonucleotide-gebaseerde therapeutische strategieën en door hun gebruik als therapeutische aptameren (bv. AS1411, in klinische testen als anti-nucleoline aptameer), gezien hun gekende binding aan transcriptiefactoren en andere DNA-bindende proteïnen. Een relevant target in deze context is telomerase, een enzym dat tot overexpressie komt in kankercellen. Vele G4-bindende liganden voor telomerase inhibitie werden gesynthetiseerd maar geen van hen kon de klinische testen doorlopen, voornamelijk door een gebrek aan selectiviteit. Hier beogen we een totaal nieuwe aanpak voor inhibitie van humaan telomerase. Door het introduceren van modificaties voor covalente stabilisatie van human-telomere structuur-veranderende G4s, beogen we selectieve stabilisatie van de parallelle G4 conformatie om interactie met het enzym te maximaliseren. Verschillende chemie voor intrastrand covalente bindingsvorming zal overwogen worden, evenals additionele structurele variaties (synthetische nucleosides zoals LNAs), voor stabiele binding van onze G4-decoy met het target enzym en inhibitie van telomerase activiteit. In het laatste en meest uitdagende deel van het project beogen we een eerste voorbeeld te ontwikkelen van een G4-gebaseerde PROTAC aanpak door het best presterende G4-analoog te linken aan een E3-ligase ligand voor verder ubiquitinatie en proteasoom degradatie van telomerase." "Trajecten in biologische en epigenetische veroudering vanaf de geboorte om gunstige en ongunstige cardiovasculaire veroudering te ontrafelen." "Tim NAWROT" Milieubiologie "Menselijke veroudering is een complex biologisch proces. Het begrijpen van de mechanismen van biologische veroudering geeft inzicht in waarom mensen snel verouderen en een hoog risico lopen op het ontwikkelen van ouderdomsziekten. Veroudering begint vanaf het leven in de baarmoeder, zoals blijkt uit verschillen in de lengte van telomeren (biologische merker van veroudering) bij de geboorte. Hoe andere biologische verouderingsmerkers de veroudering bij geboorte weerspiegelen is niet gekend. In dit project zal ik versnelde biologische veroudering bij de geboorte bestuderen door integratie van meerdere merkers van veroudering (telomeer-mitochondriale veroudering en epigenetische verouderingsklokken). Ik zal onderzoeken of versnelde biologische veroudering bij de geboorte samengaat met een versnelde cardiovasculaire veroudering in de kindertijd. Daarnaast zullen nieuwe klinisch relevante urine-eiwitten in de kindertijd warden bestudeerd in relatie tot deze versnelde biologische- en cardiovasculaire veroudering. Dit project verwerft inzichten in vroege verouderingsprocessen die mogelijk gerelateerd zijn aan gezondheidsproblemen later in het leven. Dit kan leiden tot een beter gerichte preventieve gezondheidszorg en welzijnsstrategieen die vanaf het vroege leven bijdragen aan gezond ouder warden. Dit project maakt gebruik van het ERC­ ge'initieerde ENVIRONAGE-geboortecohort en vormt een samenwerking met het internationale Telomere Research Network." "ERC Starting Grant 'Environage'" "Tim NAWROT" Milieubiologie "Veroudering is een complex fenotype verantwoordelijk voor een overvloed aan milieu-inputs (ENVIRONAGE). Leeftijdsgerelateerde levensomstandigheden bij volwassenen vinden vaak hun oorsprong bij risicofactoren werkzaam in het vroege leven. De moleculaire mechanismen achter deze fenomenen blijven grotendeels onbekend. Mitochondriën zijn betrokken bij een grote variëteit aan noodzakelijke celfuncties, inclusief oxidatieve energieproductie en geprogrammeerde celdood. Recentelijk heb ik in een studie met 175 pasgeborenen vastgesteld dat er een sterke associatie bestaat tussen mitochondriale DNA inhoud en in utero blootstelling aan luchtverontreinigingspartikels. De lengte van de telomeren is sterk overerfbaar en erosie leid tot een steeds toenemende verzwakking van de structurele integriteit van de chromosomen. Het wordt beschouwd als een merker van algemene biologische leeftijd vergeleken met de chronologische leeftijd. In dit verband heb ik de erfelijkheid van telomeerlengte en de invloed van roken op telomeer erosie aangetoond. Deze resultaten ondersteunen de ENVIRONAGE hypothese, d.w.z. milieu-inputs beïnvloeden de biomoleculaire merkers van veroudering inclusief de mitochondriale functie, telomeerlengte samen met zowel DNA herstel en epigenetica en de 'kern as van veroudering'. Het doel is om prospectief epidemiologisch bewijs voor moleculaire mechanismen of vroege biomerkers onderliggend aan de oorsprong of die het risico aan leeftijdsgerelateerde ziektes vast te leggen en om haar associatie met andere processen en de invloed op milieu factoren. Hiertoe zal ik een geboortecohort en een cohort van middelbare leeftijd en ouderen vast stellen. Ik meet milieuverontreinigende stoffen, in interactie met de parameters die ik beschouw als een belangrijke rol hebbende in het verouderingsproces (mitochondriale functie, de lengte van telomeren, epigenetica en DNA-herstel capaciteit). ENVIRONAGE integreert milieu-invloeden en moleculaire verouderingsmechanismen. De gemeenschappelijke moleculaire epidemiologische strategieën bij pasgeborenen, middelbare leeftijd en ouderen om de milieu invloed te ontrafelen inzake de vergrijzing zijn baanbrekend." "Identificatie, validatie en pathogene rol van nieuwe auto-antilichamen in idiopathische inflammatoire myopathie." "Xavier Bossuyt" "Klinische en Diagnostische Immunologie, Onderzoekscentrum voor Skeletale Biologie en Engineering" "Systeemclerose (SSc) en myositis, ook gekend als idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM), zijn zeldzame systemische auto-immuunziekten die worden gekenmerkt door respectievelijk huidfibrose en spierontsteking, naast aantasting van inwendige organen. Gezien SSc en myositis kunnen overlappen worden ze in eenzelfde spectrum van aandoeningen geplaatst. Beide ziekten hebben een hoge mortaliteit door aantasting van inwendige organen en een associatie met kanker. Binnen het SSc-myositis spectrum zijn autoantistofgedefinieerde subtypes geïdentificeerd. Autoantistofgebaseerde stratificatie leidt tot een vroegtijdige diagnose, een meer gerichte opvolging en een gepersonaliseerde behandeling. Bij 30% van de personen kunnen echter geen autoantistoffen worden geïdentificeerd.Het doel van dit PhD-project was het identificeren van nieuwe autoantistoffen bij personen met SSc of myositis zonder gekende autoantistoffen en het beschrijven van klinische associaties.Eerst werd een nieuwe identificatiemethode voor autoantigenen ontwikkeld op basis van immunoprecipitatie gecombineerd met gelvrije vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie, genaamd IP-MS. Vervolgens werd met IP-MS een cohort van personen met SSc zonder gekende autoantistoffen uit de universitaire ziekenhuizen van Leuven en Gent geanalyseerd. Nieuwe en zeldzame autoantistoffen tegen telomeer- of telomerasegeassocieerde eiwitten en spliceosomale componenten werden geïdentificeerd. In hetzelfde cohort konden anti-RuvBL1/2-autoantistoffen geïdentificeerd worden met immunoprecipitatie-western blot. Via IP-MS konden ook zeldzame autoantistoffen tegen het complexe eIF2B-autoantigen geïdentificeerd worden in een multicentrisch cohort van personen met SSc. Ten slotte werd IP-MS geëvalueerd in een groep personen met kenmerken van het antisynthetasesyndroom (een subtype van myositis) met of zonder gekende antisynthetase-autoantistoffen. Het nieuwe anti-Ly-autoantistof werd geïdentificeerd en zeldzame autoantistoffen tegen tRNA-synthetases konden worden opgespoord. Verder werd een gerichte IP-MS-aanpak voor de antisynthetase-autoantistoffen ontwikkeld.Met de nieuwe IP-MS-methode werden verschillende nieuwe autoantistoffen ontdekt en konden zeldzame autoantistoffen opgespoord worden bij SSc en myositis. IP-MS bleek vooral geschikt voor eiwitcomplex-autoantigenen. In de toekomst moet IP-MS verder worden geëvalueerd binnen internationale multicentrische cohorten om het klinische fenotype van de nieuwe autoantistoffen verder te bepalen en meer nieuwe autoantistoffen te identificeren. Door het autoantistofrepertoire in het SSc-myositisspectrum verder te onderzoeken met IP-MS kunnen we verder toewerken naar een gepersonaliseerde geneeskunde voor elke persoon met SSc of myositis." "Mitochondriale DNA inhoud in cardiovasculaire veroudering en ziekten: een bevolkingsonderzoek" Milieubiologie "Een grote last van de moderne samenleving is de geleidelijke verhoging van de leeftijd-geassocieerde ziekten, zoals hartfalen (HF). De genetische en omgevingsaandrijvers van de linker ventrikel (LV) dysfunctie progressie moeten nog worden opgehelderd. LV dysfunctie is geassocieerd met veranderingen in het cardiale energiemetabolisme. Mitochondria spelen een centrale rol in een verscheidenheid van cardiale celfuncties. De mitochondriale DNA (mtDNA) inhoud correleert met de grootte en het aantal mitochondria, die veranderen onder pathologische omstandigheden, zoals HF. Vandaar dat biomarkers van mitochondriën belangrijk kunnen zijn bij de ziektevoorspelling en tot op heden is haar associatie met de progressie van LV dysfunctie niet onderzocht. Inzicht in de rol van de mitochondriale functie in de overgang van LV dysfunctie tot HF vereist een multidisciplinaire aanpak met het overschrijden van de grenzen tussen klinische en laboratorium geneeskunde. We richten ons op de doelstellingen met toevoeging van een prospectieve dimensie aan de unieke epidemiologische middelen op LV structuur en functie beschikbaar op het Studie Coordinatie centrum, KU Leuven. Dit project steunt ook op cutting-edge technologieën voor het meten van mtDNA inhoud, telomeren, oxidatieve genexpressie en blootstellingsbeoordeling van fijn stofdeeltjes beschikbaar binnen het Centrum voor Milieukunde, Universiteit Hasselt. De doelstellingen van deze studie zijn: (1) Om mtDNA inhoud en de dynamiek in een longitudinale bevolkingsonderzoek te meten; (2) Om de impact te onderzoeken op het mtDNA van telomereer biologie en oxidatieve genen, (3) Om de invloed van mtDNA inhoud en dynamische op LV structuur en functie te bepalen; (4) Om de rol van milieu blootstelling aan fijne stofdeeltjes op de eerder genoemde verenigingen te bestuderen." "BOF Postdoctoraal mandaat: ENVIRONAGE" "Tim NAWROT" Milieubiologie "Het project ""ENVIRONAGE"" situeert zich in het domein van de moleculaire epidemiologie. Hoewel veroudering onvermijdelijk is, doet veroudering zich niet op een uniforme manier voor. Veroudering is een complex samenspel van genetische en milieufactoren (ENVIRONAGE). ENVIRONAGE integreert milieu-invloeden en moleculaire mechanismen van veroudering waaronder de lengte van de uiteinden van de chromosomen (telomeren). Door het bestuderen van verouderingsmechanismen zowel bij ouderen als bij pasgeborenen kan het onderzoek bijdragen aan het begrijpen van de foetale oorsprong van sommige ziekten en de invloed van genetische en milieu-factoren hierop."