Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Screening, typering en bepaling van genotypische profiel en de oncogene menselijk papillomavirus" "Marleen Praet" "Vakgroep Medische en Forensische Pathologie" "Het project omvat de detectie, preventie en behandeling van precancereuze letsels en baarmoederhalskanker in Congo met 1 / de organisatie van een netwerk van ziekenhuizen in Kinshasa, waar screening en behandeling door middel van de opleiding van een team van Gynaecologen en cytopathologues cytotechnicians 2 / een studie zal worden ontwikkeld de kosten en baten van verschillende screeningstechnieken en betrouwbaarheid in de context Congo 3 / bepalen van het genotype profiel en oncogeen humaan papillomavirus (humaan papillomavirus HPV) in Kinshasa omgeving 4 / bepaling van verschillende co-factoren die de pathogeniciteit van HPV 5 beïnvloeden / ontwikkeling van preventie en vaccinatiestrategie" "Samenwerking van oncogenen tijdens de ontwikkeling van leukemie" "Jan Cools" "Laboratorium voor Moleculaire Biologie van Leukemie (VIB-KU Leuven)" "In dit project zullen we leukemie muismodellen gebruiken in combinatie met studies naar binding van transcriptiefactoren aan DNA om deze interacties te bestuderen en meer inzicht te krijgen in hoe verschillende oncogene voorvallen de oncogene functies van elkaar beïnvloeden en versterken tijdens de ontwikkeling van kanker." "Het gebruik van cel- en muismodellen gegenereerd met CRISPR/Cas genoom editing voor de studie van coöpererende oncogenen in de ontwikkeling van T-cel acute lymfoblaste leukemie." "Jan Cools" "Laboratorium voor Moleculaire Biologie van Leukemie (VIB-KU Leuven)" "Acute lymfoblaste leukemie (ALL) is de meest voorkomende kanker bij kinderen en wordt onderverdeeld in B-cel ALL (85%), en T-cel ALL (15%). De prognose voor ALL is de laatste jaren sterk verbeterd door de ontwikkeling van intensieve combinatie-chemotherapie, en dit heeft de overlevingskans bij kinderen doen stijgen tot 90%. Jammer genoeg wordt de kans op herval geschat op 10-15% binnen de twee jaar na de diagnose. De intensieve therapie heeft daarnaast ook veel neveneffecten op korte en lange termijn, waardoor huidig onderzoek voornamelijk gericht wordt op het vinden van nieuwe targets voor de ontwikkeling van doelgerichte en minder toxische geneesmiddelen, om de levenskwaliteit van de patiënten te verbeteren. Recente ontwikkelingen in de sequentietechnologie hebben het mogelijk gemaakt om volledige genomen van tumoren in kaart te brengen, wat heeft aangetoond dat ALL ontstaat door de accumulatie van tientallen mutaties. De relevantie van veel van deze mutaties blijft nog onduidelijk. Daarom blijft onderzoek met behulp van cel- en muismodellen nodig om dit verder te bestuderen, en om geschikte nieuwe doelwitten voor therapie te identificeren. Daarenboven is het vaak nog niet geweten waarom bepaalde genetische aberraties samen voorkomen in T-ALL patiënten. We speculeren dat genetische lesies die vaak samen voorkomen waarschijnlijk met elkaar coöpereren en zelfs synergistisch zouden kunnen werken in de ontwikkeling van leukemie. Daarom heb ik in deze studie de cooperatie onderzocht tussen het NUP214-ABL1 tyrosine kinase en de transcriptiefactor TLX1, aangezien deze twee genetische aberraties vaak samen voorkomen in T-ALL. Ik maakte gebruik van geïntegreerde RNA-sequencing, ChIP-sequencing en ATAC-sequencing data om aan te tonen dat TLX1 en STAT5, een effector proteïne van NUP214-ABL1, samen binden over het hele genoom, en dat ze selectief enhancer regio’s toegankelijk maken. Zo zorgen TLX1 en STAT5 voor expressie van belangrijke proto-oncogenen, zoals MYC en BCL2. Bovendien is MYC een onderdeel van het TLX1/STAT5 complex, en inhibitie van zowel MYC als STAT5 leidt tot verlaagde expressie van hun target genen, en tenslotte tot celdood. Vervolgens kon ik aantonen dat een behandeling met imatinib (ABL1 inhibitor) samen met een BET of BCL2 inhibitor synergistisch werkt, zowel in vitroals in vivo. We hebben dus aangetoond dat het bestuderen van cooperatie tussen genetische aberraties kan bijdragen tot het ontwikkelen van betere doelgerichte therapieën voor T-ALL. Daarnaast heb ik CRISPR/Cas genoom editing geoptimaliseerd voor het maken van in vitromodellen, om mutaties te bestuderen die we vinden in T-ALL patiënten. Ik heb de Fip1l1-Pdgfra kinase fusie gemaakt in de muis pro B cellijn, Ba/F3, en ik heb mechanistische inzichten kunnen bevestigen die daarvoor enkel bestudeerde waren met overexpressiemodellen. Daarenboven heb ik verschillende Alk fusies gegenereerd om het mechanisme van transformatie te onderzoeken. Het implementeren van deze nieuwe technologie laat toe om in meer detail nieuwe genetische lesies te bestuderen." "Samenwering van oncogenen tijdens de ontwikkeling van acute lymfatische leukemia." "Jan Cools" "Laboratorium voor Moleculaire Biologie van Leukemie (VIB-KU Leuven)" "Acute lymfatische leukemie (ALL) wordt veroorzaakt door een opeenstapeling van defecten in bloedcellen die B- of T-cellen zullen vormen. Deze defecten komen voor in verschillende cruciale genen, waardoor de rijping van deze B- of T-cellen wordt verstoord en de cellen meer groeien en langer overleven dan normale cellen. Het doel van dit project is om beter te begrijpen hoe de verschillende genetische defecten elkaar beïnvloeden en zo bijdragen tot een versnelde ontwikkeling van leukemie." "Ontdekking en prioritizatie van gen-regulatorische modules die oncogenese aansturen." "Stein Aerts" "Laboratorium voor Computationele Biologie (VIB-KU Leuven), Laboratorium voor Moleculaire Biologie van Leukemie (VIB-KU Leuven)" "Kanker wordt veroorzaakt door genetische veranderingen in een cel. Normaal zijn mutaties in meerdere genen noodzakelijk om een normale cel te transformeren in een kankercel. Alhoewel next-generation sequencing (NGS) de ideale technologie is om alle variaties die zich voordoen in een kanker genoom te bepalen, toch blijven de identificatie van de driver mutaties onder de meestal honderden ontdekte mutaties en het ontcijferen hoe bepaalde combinaties van mutaties invloed hebben op cellulaire processen belangrijke uitdagingen in cancer genomics. Ons doel is het ontdekken van de regulatorische modules die het best een verband kunnen leggen tussen een bepaalde combinatie van (coderende en niet-coderende) mutaties en de afwijkende expressie profielen waargenomen in kankercellen. Onze strategie zal de analyse van genetische variatie (op de NGS gegevens) dus combineren met waargenomen genexpressie profielen (afkomstig van microarray-en RNA-Seq data) in een bepaalde tumor type en via analyse van gen transcriptie regulatie netwerken de modules die worden verstoord in oncogenese trachten te definiëren. Wat betreft genetische variatie zullen we ons concentreren op de twee belangrijkste klassen van kanker genen, namelijk transcriptiefactoren en signaal transductie moleculen, omdat mutaties in deze genen direct aanleiding geven tot veranderingen in genexpressie. Na benchmarking en optimaliseren van onze werkwijze op publieke datasets, zullen we ze toepassen om kanker modules onderliggend aan acute lymfoblastische leukemie en ovarium kanker te ontdekken." "Studie van neuroblastoom oncogenese door mRNA en miRNA expressieprofilering van normale neuroblasten en neuroblastoom stamcellen" "Neuroblastoom is een tumor van embryonale oorsprong met een klinisch variabel verloop. Gezien de lage overlevingskansen van een subset van neuroblastoom patiënten, is er dringend nood aan nieuwe therapieën. In dit project beogen we de identificatie van nieuwe therapeutische targets via mRNAs en miRNA expressieprofilering van humane en muriene voorlopercellen van neuroblastoom. Via geïntegreerde moleculaire profilering wensen we nieuwe kandidaat neuroblastoom genen voorop te stellen voor verdere functionele validatie in vitro en in vivo." "Samenwerking tussen oncogenen die de ontwikkeling van TLX1-positieve leukemie verbetert" "Jan Cools" "Laboratorium voor Moleculaire Biologie van Leukemie (VIB-KU Leuven)" "Ons werk richt zich op een van de T-ALL-subtypes die worden gekenmerkt door de ectopische expressie van de transcriptiefactor TLX1, die wordt aangetroffen bij 30% van de volwassen T-ALL-patiënten. Karakterisering van TLX1-transcriptiecomplex en zijn rol in T-ALL-groei is onduidelijk en nodig. We willen dus leden van het TLX1-transcriptiecomplex identificeren en hun rol op T-ALL-overleving die mogelijk nieuwe doelen biedt voor klinische therapie om volwassen T-ALL te doden.  " "Het ontrafelen van de functionaliteit van PHF6 bij normale en kwaadaardige T-cel ontwikkeling en de samenwerking met gevestigde oncogenen door middel van zebravis modellering" "Franki Speleman" "Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "Het onderzoeksproject richt zich op het ontwerpen van een model dat borstkanker metastase nabootst. Tegenwoordig wordt 90% van de borstkanker (BC) -dood veroorzaakt door metastase. Dit komt grotendeels omdat we de mechanismen van metastatische progressie nog steeds niet kunnen begrijpen. Bijgevolg zijn we niet in staat om te behandelen en te behandelen om metastatische ziekte te genezen. Betere modellen van kanker metastase zullen leiden tot meer fundamentele inzichten. Geneesmiddelevaluatie met dit model zal clinici in staat stellen rationele beslissingen te nemen voor de efficiëntie van geneesmiddelen. In ons project zullen we de primaire borsttumor en metastatische doelorganen zoals lever, long en bot reconstrueren (de meest voorkomende klinische organen voor de uitzaaiing van borstkanker)." "Impact van multi-mycotoxine blootstelling bij het jonge leven op het epigenetisch profiel van B-cellen & infectie door oncogene virussen: ontrafeling van interactie met immuunregulerende cytokineprofielen & co-infecties bij jonge kinderen" "Sarah De Saeger" "Vakgroep Bioanalyse, International Agency For Research On Cancer" "Oncogene virussen spelen een essentiële rol bij carcinogenese. Chronische inname via de voeding van multipele mycotoxinen wordt geassocieerd met deze virussen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van juveniele carcinomen. In dit voorstel focussen we op de Eppstein-Barr-virus (EBV)- infectie, die gelinkt wordt met het juveniele Burkitt-lymfoom. EBV is endemisch in Afrika, waar chronische blootstelling aan EBV en mycotoxinen hand in hand gaan. Ons pilootonderzoek heeft aangetoond dat mycotoxine blootstelling, EBV-infectie stimuleert. We willen inzicht verwerven in dit proces door te focussen op de impact van chronische mycotoxine ‘early-life’ blootstelling op de immuunrespons van kinderen op EBV. De interactie tussen EBV-mycotoxine blootstelling zal gevalideerd en beoordeeld worden met behulp van een unieke kindercohorte in Burkina Faso (n=1.000). De interactie tussen mycotoxinen en EBV wordt eveneens onderzocht op de ontwikkeling van het Burkitt's lymfoom in deze cohorte. Mechanistisch bewijs zal worden geleverd door de integratie van epigenetische mechanismen, mycotoxinen en virale infecties (EBV) via cytokineprofilering in het bloed van de kinderen. Mechanistische pathways (epigenetica) zullen ontrafeld worden via gevalideerde in vitro en dier- modellen ter verificatie van hoe mycotoxinen de EBV-infectie en -activering promoten. Dit unieke en innovatieve onderzoeksvoorstel zal solide bewijs leveren voor een basis voor toekomstige kankerpreventiemaatregelen." "Richten op oncogene PIM1-kinase-activatie bij T-cel acute lymfoblastaire leukemie en lymfoom" "Pieter Van Vlierberghe" "Vakgroep Pediatrie en genetica, Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "T-cel acute lymfoblastaire leukemie en lymfoom (T-ALL / T-LBL) zijn agressieve hematologische maligniteiten die behandeling met geïntensiveerde chemotherapie vereisen. PIM1 is een constitutief actieve kinase die tot overexpressie wordt gebracht in een groot aantal subtypes van kanker. Verschillende PIM-remmers worden momenteel getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van verschillende maligniteiten. De identificatie van een PIM1-translocatie in een geval van menselijke T-LBL en het idee dat PIM1 tot overexpressie wordt gebracht in een aanzienlijke fractie van humane T-ALL's en T-LBL's suggereert een belangrijke oncogene rol voor deze serine / threonine-kinasefactor tijdens T-cel transformatie. Desalniettemin blijft het exacte moleculaire mechanisme waardoor PIM1 bijdraagt ​​aan de pathologie van deze ziekte onduidelijk en de rol van PIM1 als een therapeutisch doelwit voor de behandeling van deze ziekten is niet goed geëvalueerd. In dit project zullen we de genetische mechanismen identificeren die afwijkende PIM1-activering veroorzaken, de oncogene pathways stroomafwaarts van PIM1 definiëren tijdens T-celtransformatie en PIM1-remming evalueren als een nieuwe therapeutische strategie bij menselijke T-celleukemie en lymfoom. We verwachten dat PIM1 een kwetsbaar doelwit zal zijn voor therapeutische interventie met verminderde toxiciteit en een kleine bijwerking als gevolg van specifieke targeting van kankercellen."