Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "'Advancing a Precision Medicine Paradigm in metastatic Colorectal Cancer: Systems based patient stratification solutions’ — ‘COLOSSUS’" "Diether Lambrechts, Ghesquiere Bart" "Lambrechts Lab, Ghesquière Lab" "Research on oncology by translating genome-scale data sets into clinically applicable knowledge, leverage the genetic and epigenetic annotation of tumors to improve cancer prevention, diagnosis, prognosis and therapy." "Een nieuw model van metabolisme en acetylering om het metastatisch risico te voorspellen" "Sarah-Maria Fendt" "Laboratorium voor Cellulair Metabolisme en Metabole Regeling (VIB-KU Leuven)" "Metastasevorming is de belangrijkste doodsoorzaak bijborstkankerpatiënten. Bijna 30% van de patiënten zullen uitzaaiingenontwikkelen. Helaas kunnen we momenteel niet voorspellen welkepatiënt metastasen zal ontwikkelen vanwege ons beperkte begripvan hoe kankercellen metastatische capaciteit krijgen. We hebbenontdekt dat het verhogen van de metaboliet acetyl-CoA en deacetylering van histon het vermogen van borstkankercellen om temetastaseren enorm versterkt. Daarom veronderstellen we datverhoogde acetyl-CoA en histonacetylatie in primaire borstkankersde vorming van metastase voorspellen en dat deze kunnen wordenaangepakt voor therapie zodra metastasen optreden. We zullendefiniëren: 1) In welke mate acetyl-CoA en histonacetyleringvoorspellend zijn voor metastasevorming, 2) Hoe histonacetyleringde metastatische capaciteit stimuleert en 3) Welke metabole factorende acetyl-CoA-gemedieerde histonacetylering ondersteunen. Omdeze vragen aan te pakken, zullen we ChIP-, ATAC-, en RNAsequencing,metabolomics, multiplex IHC en farmacologischeinterventies in borstkankercellijnen, muismodellen en menselijkeborstkankerstalen gebruiken. Met dit project zullen we dus eenmechanistisch begrip leveren van hoe borstkankercellenmetastatisch vermogen verkrijgen. We verwachten dat dit project opde lange termijn zal bijdragen aan een betere voorspelling van hetrisico van uitzaaiingen en aan therapeutische strategieën tegenuitzaaiingen" "Tumor heterogeniteit bij herval en metastasering van borst-, eierstok- en darmkanker" "Diether Lambrechts" "Laboratorium voor Translationele Genetica (VIB-KU Leuven)" "Kanker is een ziekte met een genetische oorzaak. Genetische veranderingen of mutaties die de functie van bepaalde genen veranderen kunnen de cel een selectief groeivoordeel geven in vergelijking met andere cellen. Next generation sequencing heeft een stroomversnelling in het karakteriseren van deze (epi)genetische veranderingen teweeggebracht en wint aan invloed op therapiekeuze en de predictie van prognose. Dit manuscript handelt over de resultaten en interpretaties die voortvloeien uit zulke genetische karakterisatie van drie verschillende tumortypes:Een eerste deel onderzoekt genetische heterogeniteit na eerste lijn chemotherapie in hoog-gradig sereuze eierstokkanker. De meeste hooggradig sereuze eierstokkanker patiënten reageren goed op platinum therapie maar ontwikkelen gedurende opeenvolgende hervallen vaak resistente tumoren. Het doel van deze studie was te onderzoeken welke genetische alteraties betrokken waren het platinum resistent worden van tumoren in 31 patiënten door ze genetisch te profileren voor en na eerste lijn platinum therapie. Vervolgens werd een gepaarde analyse uitgevoerd om de veranderingen bij herval in kaart te brengen en mogelijke mechanismen causaal voor therapie resistentie te identificeren. Reeds na behandeling met een eerste lijn platinum vinden we een zeer grote variabiliteit tussen primaire en recurrente tumoren wat ervoor pleit om biopsies te nemen bij herval zodat de behandelingsmogelijkheden zo goed mogelijk kunnen worden aangepast aan het onderliggend genetisch profiel. Alle primaire platinum sensitieve tumoren bleven echter wel homoloog recombinant deficiënt en dit onafhankelijk van het feit of ze resistent werden aan platinum therapie of niet. Dit suggereert dat deze tumoren gevoelig zouden kunnen zijn aan behandeling met PARP-inhibitoren in tweede lijn.In een tweede cohort, werd een fylogenetische analyse van metastatische progressie in borstkanker op basis van somatische mutaties en copy number alteraties uitgevoerd. Het uitzaaien van kanker is nog steeds de hoofdreden van sterfte in borstkanker. Het doel van dit onderzoek was de bijdrage van tumor heterogeniteit aan metastasering te bepalen door het karakteriseren en vergelijken van de primaire tumor site met meerdere gekoppelde metastasen die verzameld zijn gedurende de autopsie van 10 borstkanker patiënten. Het combineren van de allel frequenties van somatische mutaties met de copy number informatie liet toe om de clonaliteit van de tumor na te gaan en de fylogenetische evolutie te recreëren. Hieruit bleek dat de belangrijkste progressieroute een stapsgewijze disseminatie is vanuit de primaire tumor die zich daarna van metastase naar metastase voortzet. In de novo metastatische patienten observeerden we echter ook meervoudige uitzaaingen van de primaire tumor en horizontale uitzaaing van de ene metastase naar de andere.Een derde cohort werd gekarakteriseerd om het genomisch landschap van gemetastaseerde colorectale kanker behandeld met bevacizumab in kaart te brengen. Sinds de goedkeuring ervan, is bevacizumab gecombineerd met chemotherapie (Avastin® - Roche) wereldwijd als eerste lijn therapie toegepast voor gemetastaseerde colorectale kankerpatiënten (zowel met als zonder K-ras/Braf mutaties). In de laatste jaren hebben verschillende klinische onderzoeken echter duidelijk bewijs voor een zeer heterogene respons aangeleverd. Door van ongeveer 200 gemetastaseerde colorectale kankerpatiënten het genomisch landschap in kaart te brengen werd een mogelijke predictieve biomarker geïdentificeerd die kan helpen in de selectie van patiënten die het grootste voordeel uit behandeling met bevacizumab zouden hebben. Gebaseerd op copy number verandering werden 3 tumor subtypes vastgesteld, ieder gekarakteriseerd door een verschillende graad in de hoeveelheid aan copy number veranderingen. Tumoren met een intermediaire of hoge genetische instabiliteit (CNA subtype 2 en 3) vertonen een beter respons op behandeling met chemotherapie en bevacizumab in vergelijking met tumoren die veel minder copy number variaties vertoonden (CNA subtype 1). De CNA subtypes vertonen een bepaalde overlap met de consensus moleculaire subtypes in colorectale kanker (CMS) en experimenten met CMS2 en CMS4 xenograft modellen (CNA subtype 2 en 3) vertoonden een verbeterde respons op bevacizumab." "Moleculaire analyse van celvrij circulerend DNA (cfDNA) en/of circulerende tumorcellen (CTC) als 'liquid biopsy' voor de evaluatie van predictieve biomerkers in gemetastaseerde colorectale tumorpatiënten (mCRC)." "Marc Peeters" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel." "Pathways betrokken in ZEB1-gemedieerde EMT als doelwit voor de behandeling van een aggressieve vorm van colorectale kanker." "Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie" "Colorectale kanker is een vaak dodelijke ziekte met zeer heterogene uitkomsten en geneesmiddelen reacties. ZEB1 is een transcriptiefactor die de overgang van epitheel naar mesenchym reguleert (EMT) proces, een ontwikkelingsprogramma gereactiveerd tijdens de progressie van kanker. Kankercellen ondergaan EMT krijgen het vermogen om te verspreiden, celdood en kanker te weerstaan medicijnen / therapie en fungeren als een reservoir om de cellen aan te vullen. Daarom heeft ZEB1-gemedieerde EMT wordt het belangrijkste doelwit om nieuwe en verbeterde antikankertherapieën te ontwikkelen. Dit doctoraat heeft tot doel de signaalroutes te verkennen die betrokken zijn bij ZEB1-gemedieerde kanker initiatie / progressie om inzicht te krijgen in de mechanismen die ZEB1 gebruikt om kwaadaardig te bevorderen progressie en om vermeende, verdraagbare nodes en specifieke biomarkers te identificeren die kunnen worden gebruikt doel agressieve subtypes van CRC. Dit wordt gedaan door de ZEB1-expressie in menselijk CRC te wijzigen cellulaire modellen, analyse van karakteristieken die kwaadaardig gedrag aansturen, gevolgd door studie van geassocieerde differentiële signalering en het in kaart brengen van de genoom-brede bindingsplaatsen. Een tweede doel is om screen een siRNA en kleine samengestelde bibliotheek met een zeer gevoelige EMT-sensor om te identificeren eiwitten / routes / verbindingen die ZEB1-gemedieerde CRC-progressie kunnen voorkomen of terugdringen." "Een vergelijkende klinische studie van een ontlastinggebaseerde versus een bloedgebaseerde screeningstest voor vroege detectie van CRC" "Max Mazzone" "Laboratorium voor Tumorinflammatie en Angiogenese (VIB-KU Leuven)" "Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide and the second leading cause of cancer deaths in Europe and USA. Its incidence and difficult early-diagnosis make CRC a primary focus in the oncology community. Although colonoscopy is currently the most reliable clinical tool for precise detection of CRC, the invasive nature and the incurred cost have hampered the wide application of this procedure. On the other hand, the fecal occult blood test (FOBT) and the fecal immunoistochemical test (FIT) are non-invasive screening tests that can be used prior to colonoscopy. However, they both lack the sensitivity or specificity required for an effective screening tool and they require meticulous dietary restriction, overall not reaching the full compliance of the general population. Thus, there is a pressing need to identify specific non-invasive biomarkers for early diagnosis of CRC. Within the frame of the ERC starting grant OxyMO, we investigated the diagnostic potential of blood derived circulating monocytes for colorectal cancer (CRC). Our transcriptome characterization revealed a CRC-specific gene signature that was further developed as the ‘Monomark‘ diagnostic test (patent WO2013/110817), which showed a strong diagnostic power for CRC detection. This signature was triggered by signals specifically released by CRC cells regardless of their stromal niche (primary tumor vs. metastatic site) or oxygen tension. In this prospective study, we will compare the strength of the Monomark signature towards the FIT test in patients with a positive stool test. Therefore, in parallel to the routine FIT screening, blood samples will be harvested and the monocyte genetic profile will be determined. This fundamental study, will disclose the diagnostic power of our biomarker panel head to head with the well-established FIT diagnostic test, a core prerequisite for the commercialization of the Monomark test as an alternative and more reliable CRC screening tool." "Externe kwaliteitscontroles en het kwaliteitssysteem: geschikte hulpmiddelen voor kwaliteitsverbetering?" "Els Dequeker" "Onderzoekseenheid Biomedische Kwaliteitszorg" "Gepersonaliseerde geneeskunde heeft de laatste jaren enorm aan belang gewonnen in de klinische oncologie. Individuele verschillen tussen patiënten kunnen in kaart gebracht worden door de analyse van bepaalde biomerkers in medische laboratoria. Aan de hand van de status van deze biomerkers in het tumorgenoom wordt er een therapieplan opgesteld. Hierdoor is het van uiterst belang dat de kwaliteit in de medische laboratoria te allen tijde gewaarborgd wordt. Het educatieve karakter van externe kwaliteitscontroles (EQA’s) kan deze laboratoria helpen om de kwaliteit van het diagnostische proces verder the optimaliseren.De European Society of Pathology organiseert in samenwerking met de groep Biomedische Kwaliteitszorg van de KULeuven op jaarlijkse basis externe kwaliteitscontroles (EQA’s) voor long- en colonkanker. Uit cijfers blijkt dat nog steeds 30% van de deelnemers niet in staat is om tien toegestuurde stalen correct te analyseren, alsook dat er meer fouten gemaakt worden na de introductie van een nieuwe test. Hierdoor komt de patiëntenveiligheid in het gedrang.Dit project zal een longitudinale aanpak hanteren om data omtrent de soorten fouten, hun oorzaken en frequentie te identificeren, te classificeren, en te analyseren voor long- en colonkanker. Daarenboven zal de efficiëntie van verschillende correctieve maatregelen die deel uitmaken van het kwaliteitssysteem (QMS) geëvalueerd worden. Doorheen het project wordt er ook telkens een focus gelegd op fouten die voorkomen tijdens de implementatie van nieuwe, opkomende technieken in medische laboratoria, zoals next-generation sequencing. De informatie zal verzameld worden voor de deelnemende EQA laboratoria, alsook voor de routine praktijk tijdens de opvolging van een specifieke selectie van Europese laboratoria. Tot slot worden deze data geanalyseerd met als doel inzicht te verwerven over de invloed van EQA en QMS op strategieën om fouten te reduceren. De resultaten bekomen met dit project zullen gebruikt worden voor de optimalisatie van het test proces en de organisatie in medische laboratoria om zo de patiëntenveligheid in gepersonaliseerde geneeskunde te garanderen." "Post-translationele modificatienetwerken" "Vera van Noort" "Microbiële en Plantengenetica (CMPG)" "PTM's functioneren niet op zichzelf, maar moeten worden beschouwd als onderling afhankelijke netwerken, waardoor de functionele toestanden van eiwitten in tijd en ruimte worden verfijnd. We hebben onlangs aangetoond dat computationele methoden functioneel geassocieerde PTM's kunnen voorspellen en hebben een uitgebreid netwerk van functionele associaties tussen verschillende PTM-typen ontdekt. In dit voorstel willen we, door de co-evolutie van PTM's over eiwitten heen te bestuderen, evenals tussen PTM's en fysieke interactoren, een wereldwijd PTM-netwerk afleiden en meer inzicht krijgen in hoe PTM's de functionele netwerken van cellulaire systemen hebben gevormd. We zullen PTM's in verschillende sets van cellulaire componenten computationeel en over tijdpunten bestuderen met een innovatieve combinatie van experimentele methoden om hun ruimtelijke en temporele regulatie te begrijpen en om functionele implicaties van PTM-netwerken te ontcijferen." "Karakterisatie van metastatische colorectale kanker door gebruik te maken van een combinatie van proteomics en single molecule fluorescentie" "Johan Hofkens" "Moleculaire Visualisatie en Fotonica" "Proteomics, de studie van de differentiële expressie van eiwitten in verschillende cellen, heeft veel diagnostische markers opgeleverd omdat het eiwitten kan identificeren die specifiek tot expressie worden gebracht door kankercellen in vergelijking met normale cellen, en ook tussen metastatische en niet-metastatische varianten van eenzelfde tumor. Ons project heeft tot doel de relatie tussen enkele van de geïdentificeerde markers en het uiterlijk van metastasen te onderzoeken, evenals de moleculaire mechanismen achter de inductie van metastasen te begrijpen, zodat een mogelijk therapeutisch doelwit kan worden gevonden." "De tumorale micro-omgeving als doelwit voor behandeling van colorectale peritoneale metastasen" "Geert Berx, Olivier De Wever, Katrien Remaut, Wim Ceelen" "Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie, Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie, Vakgroep Geneesmiddelenleer, Vakgroep Structuur en Herstel van de Mens" "Toll-like receptor (TLR) agonisten kunnen het immuunsysteem aanwakkeren in de strijd tegen kanker. Voor peritoneale kanker van colorectale oorsprong (CRC), echter, staat immuuntherapie nog in de kinderschoenen. We wensen de peritoneale immuun micro-omgeving bij patiënten met CRC te karakteriseren, een TLR-agonist therapie te ontwikkelen voor peritoneale toediening en het effect van TLR activatie op kanker geassocieerde fibroblasten en epitheliale-naar-mesenchymale transitie in kanker cellen te onderzoeken."