Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Studie naar de rol van beta cel serotonine tijdens de zwangerschap in de muis." "Frans Schuit" "Genexpressie Groep" "Zwangerschap is een periode waarin het lichaam van de moeder verschillende aanpassingen moetondergaan om te voorzien in de noden van de foetus, onder andere in de pancreatische β-cellen.Onder invloed van zwangerschapshormonen worden de prolactine receptoren (PRLRs) op β-cellengestimuleerd zodat deze een grotere capaciteit krijgen en meer insuline gaan produceren. In delaatste jaren is veel onderzoek gebeurd naar deze veranderingen in β-cellen. Het mRNAexpressieprofiel van eilandjes van Langerhans van muizen op verschillende tijdstippen van dezwangerschap werd vergeleken met dat van niet-zwangere muizen. Twee van de genen die hierbijsterk geïnduceerd werden bevonden waren Tph1 en Tph2, die coderen voor de enzymen tryptofaanhydroxylase 1 en 2. Deze enzymen zijn verantwoordelijk voor de flux-genererende stap in debiosynthese van serotonine, met als gevolg dat β-cellen starten met serotonineproductie en -secretie. Opvallend is dat dit serotonine niet door alle β-cellen geproduceerd wordt, maar eenheterogeen patroon vertoont. Hierbij rees de vraag naar de functie van β-cel serotonine. Een eerstestudie toonde aan dat serotonine noodzakelijk zou zijn voor de stijging in β-celproliferatie tijdenszwangerschap en dat de 5-HTR2B receptor hiervoor noodzakelijk is. Volgens een andere studie isserotonine verantwoordelijk voor de stimulatie van glucose-geïnduceerde insuline secretie via de 5-HTR3A receptor.In deze thesis werden veranderingen in de β-cellen tijdens zwangerschap onderzocht, met een focusop de rol van serotonine in het proces. In een eerste deel werd er aangetoond dat eilandjes vanzowel vrouwelijke als mannelijke muizen zwangerschapsveranderingen konden ondergaan. Via eenin vitro en een in vivo benadering werd aangetoond dat eilandjes van mannelijke en vrouwelijkemuizen eenzelfde set van genen induceren, serotonine produceren en een stijging in β-celproliferatie ondergaan. Voorts werd bewezen dat de inductie van deze genen veroorzaakt werddoor stimulatie van PRLR door placentale lactogenen (PLs).Als belangrijkste bevinding in deze thesis werd aangetoond dat β-cel serotonine en 5-HTR2B nietnodig zijn voor de stijging in β-celproliferatie tijdens zwangerschap, wat in tegenstelling is met deresultaten van een eerdere studie. Het percentage prolifererende β-cellen werd in drie verschillendemuismodellen bepaald in niet-zwangere en zwangere toestand. Een eerste model was de totaleTph1KO muis. Het tweede model was een nieuw ontdekte spontane “β-celspecifieke” Tph1betaKOmuis. Beide modellen vertoonden een stijging in het aantal prolifererende β-cellen die vergelijkbaarwas met controle muizen. Tot slot werd ook in de Htr2b deficiënte muis aangetoond dat er geenverschil was met controle muizen op vlak van β-celproliferatie tijdens zwangerschap. Verderonderzoek naar de rol van serotonine in β-cellen is noodzakelijk. De rol van serotonine ininsulinesecretie en een mogelijke invloed van serotonine op de bloeddoorstroming in eilandjes vanLangerhans zullen onderzocht worden.De vondst van de spontane “β-celspecifieke” Tph1betaKO muis is een belangrijke stap vooruit in hetonderzoek naar de functie van β-cel serotonine. In hoofdstuk 7 van deze thesis werd de weg naarhet creëren van deze Tph1betaKO muis beschreven. Deze weg was moeilijk en vol obstakels dieomzeild moesten worden. Bij de creatie van dit muismodel werd aanvankelijk de Cre/LoxPtechnologie gebruikt. In totaal werden vier verschillende modellen getest (Pdx1-CreLate, Ngn3-Cre,Rip-CreERTR26LacZ en Tph1fl/fl) en werden bij drie van deze modellen problemen vastgesteld. Zobevatte de Pdx1-CreLate muis het humaan groeihormoon (hGH) gen, dat op mRNA en proteïneniveautot expressie kwam en een zwangerschapsfenotype veroorzaakte in niet-zwangere muizen. DeNgn3-Cre vaderlijke muizen vertoonden dan weer recombinatie van Tph1 in de testes, waardoor denakomelingen totale Tph1KO muizen waren. Uiteindelijk werd ook vastgesteld dat de Tph1fl/fl muisna recombinatie niet leidde tot een Tph1betaKO muis, maar dat een verkorte vorm van TPH1 totexpressie kwam die de totale katalytische eenheid van het enzym bevatte. De Cre/LoxP technologiekon dus niet verder gebruikt worden voor de studie. De ontdekking van zoveel artefacten in éénstudie suggereert dat deze artefacten niet alleen in het β-celdomein, maar ook in anderewetenschapsdomeinen af en toe binnensluipen bij het ontwerp van conditionele knock-out muizen.De rol van 5-HTR2B werd reeds onderzocht in eilandjes. Microarray analyse toonde aan dat dezereceptor in placenta het tweede hoogste signaal heeft van alle serotonine receptoren in het lichaamvan de muis. Tot nu toe was de functie van serotonine in placenta niet bestudeerd. Met behulp vande Htr2b deficiënte muizen werd nagegaan of er een mogelijke communicatie-as bestaat tussen β-cellen en placenta waarbij serotonine de placenta stimuleert om genoeg zwangerschapshormonenaan te maken die op hun beurt binden op de PRLRs op β-cellen. Microarray analyse van Htr2b+/+ enHtr2b-/- placenta’s toonde aan dat het expressieniveau van geen enkel gen significant, ook niet bijde genen van de Prl familie, veranderde in de Htr2b-/- placenta’s buiten Htr2b zelf. Op macroscopischniveau lijken de placenta’s normaal. Wat de functie is van 5-HTR2B in placenta blijft nog eenvraagteken en vereist verder onderzoek." "Ontwikkeling van een nieuw toestel ter studie van de ex-vivo arteriële stijfheid van aorta segmenten van een muis met endotheeldysfunctie in de grote arteriën." "Paul Fransen" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "Ondanks de ontwikkeling van talrijke succesvolle anti-hypertensieve therapieën, blijven de lange-termijn cardiovasculaire complicaties van hypertensie vrij hoog. Arteriële stijfheid is naast hypertensie een klinische parameter die gecorreleerd is met verhoogde cardiovasculaire risico´s. Hoewel het fenomeen lang beschouwd werd als een gevolg van hypertensieve schade aan de bloedvatwand, tonen recente studies aan dat arteriële verstijving de verhoging van de bloeddruk vooraf zou gaan. Daarom suggereert men dat naast hypertensie ook de arteriële verstijving behandeld moet worden om lange termijn cardiovasculaire risico´s terug te dringen. Om de moleculaire mechanismen van arteriële verstijving in detail te bestuderen is er nood aan ex-vivo technieken. De meest gebruikte ex-vivo technieken zoals de isometrische myograaf of de perfusiemyograaf, waarbij men arteriële segmenten, geïsoleerd uit het proefdier, geleidelijk isometrisch of via perfusiedruk gaat oprekken ter bepaling van ""stress-strain"" relaties, zijn echter statische technieken. Omdat pacing experimenten bij rat en mens aantoonden dat de arteriële compliantie zeer frequentie-afhankelijk is, hebben wij een nieuwe techniek ontwikkeld om geïsoleerde arteriële segmenten te laten trillen aan fysiologische amplitudes en frequenties. De ""Rodent Oscillatory Tension Set-up for Arterial Compliance"" (ROTSAC) is een toestel dat we zelf ontworpen hebben en dat toelaat om de arteriële stijfheid te bestuderen ex-vivo. Geïsoleerde aorta-segmenten van de muis worden onderworpen aan een periodische rek met fysiologische amplitude (60-200 mm Hg) en frequentie (600/min). Met de techniek zijn we in staat succesvol en met hoge reproduceerbaarheid druk-diameter loops te meten bij fysiologische bloeddrukken en frequenties en de Peterson´s modulus (elastische modulus) te bepalen in gezonde muizen.In dit project trachten we de ex-vivo ROTSAC techniek internationaal aanvaardbaar te maken (zaainiveau). Omdat muizen met endotheeldysfunctie een verhoogde arteriële stijfheid vertonen gaan we stijfheidsparameters bepalen van aortasegmenten geïsoleerd uit muizen waarin het eNOS (endotheliaal NO synthase dat zorgt voor vrijstelling van de dilaterende factor NO) wisselend actief is." "In vivo onderzoek naar de rol van Piezo1 in leeftijdsgebonden verlies van mechanosensititiveit in het skelet." "Gretl Hendrickx" "Medische genetica van obesitas en skeletaandoeningen (MGENOS)" "Ons skelet is een uiterst dynamisch orgaan dat reageert op de aan- of afwezigheid van mechanische stimuli op een tegengestelde manier. Regelmatige beweging heeft anabole en voordelige effecten op de sterkte van ons skelet, terwijl fysieke inactiviteit snel kan resulteren in botverlies. Fysieke activiteit is daarom ook een belangrijke pijler in de preventie en behandeling van verschillende vaak voorkomende aandoeningen die onze huidige samenleving typeren, zoals osteoporose. Gekenmerkt door ernstig botverlies en -breuken, treft osteoporose voornamelijk mannen en vrouwen boven de leeftijd van 50 jaar, i.e. de fysiek minder actieven. Maar ook jongvolwassenen hebben tegenwoordig een meer sedentaire levensstijl, met al dan niet tijdelijke nadelige effecten op hun skelet. Ondanks de effecten van mechanische stimuli op het skelet welbekend zijn, blijven de mechanismen die deze stimuli vertalen naar de bijhorende cellulaire en moleculaire respons nog relatief ongekend. Zeer recent werd het Piezo1 kanaal geïdentificeerd door ons en andere onderzoekers als een essentiële sensor van mechanische prikkels in verschillende skeletceltypes, zoals chondrocyten, osteoblasten en osteocyten. Dit werd geïllustreerd door verschillende conditionele Piezo1-knockout muismodellen die allen vroegtijdige osteoporose vertoonden met of zonder meerdere botbreuken en niet langer reageerden op mechanische prikkels. Deze eerste studies toonden duidelijk al aan dat Piezo1 een cruciale rol speelt in de groei en het onderhoud van het skelet, maar de ernst van hun skeletfenotypes verhindert ook de studie van mildere en meer translationele vormen van verlies van mechanosensatie. Het algemene doel van het voorgestelde project is daarom om geïnduceerd verlies van Piezo1-gemedieerde mechanosensitiviteit na te bootsen en te karakteriseren in vivo op verschillende leeftijden. Zo zullen we jonge en oudere volwassen muizen met een induceerbare knockout van Piezo1 in bot- of kraakbeenweefsel onderzoeken. Op deze manier kunnen we algemene of leeftijdsspecifieke effecten op het skeletfenotype van deze muizen oppikken en daarnaast ook nagaan of er verschillen zijn in circulerende serumparameters die bijdragen tot deze fenotypes. Het skelet van deze muizen met induceerbare knock-out van Piezo1 in kraakbeen of botweefsel zal onderzocht worden door een combinatie van µCT-analyse en histologie, waarbij we informatie zullen verzamelen over zowel de structurele als cellulaire eigenschappen van het skelet. Algemeen zal dit voorgestelde project ons informeren over de leeftijdsspecifieke effecten van het verlies van mechanosensatie door Piezo1. Bovendien zullen deze resultaten ongetwijfeld ook leiden tot een verbeterd begrip van de acute effecten van bijvoorbeeld een periode van immobilisatie, minder fysieke activiteit of een ruimtevlucht op een jong of ouder volwassen skelet." "Het belang van androgenen in chronische nierinsufficiëntie: een van de ontbrekende schakels in de calcificatie paradox" "Brigitte Decallonne" "Klinische en Experimentele Endocrinologie, Laboratorium voor Moleculaire Endocrinologie, Onderzoeksgroep Nefrologie en Niertransplantatie" "Androgenen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling en normale werking van de mannelijke geslachtsorganen, de zogenaamde klassieke doelwitten. Ze hebben echter veelvuldige effecten op andere organen zoals het bot en de nier. Hoewel het goed gekend is dat androgeen werking essentieel is voor normale botopbouw en -werking in mannen, is de specifieke bijdrage van rechtstreekse dan wel onrechtstreekse androgeen receptor effecten via de nier, niet volledig uitgeklaard. Daarenboven is de bijdrage van androgenen in de mineraal en botafwijkingen en bloedvatwandverkalkingen (bot-vaat as) in chronische nierinsufficiëntie niet gekend. In dit doctoraatsproject, hebben we ons toegelegd op de nier als niet klassiek doelwit voor androgeen werking. Als doelstelling wilden we de rol van androgenen in mineraal en botmetabolisme in omstandigheden van normale en verminderde nierfunctie uitklaren, evenals in de ontwikkeling van de ‘calcificatie paradox’ in chronische nierinsufficiëntie. Als centrale hypothese van dit project veronderstelden we dat androgeen receptor werking belangrijk is voor normale werking van het bot in mannen met gezonde nierfunctie, en dat hypogonadisme de bot- en vaatafwijkingen in mannen met chronische nierinsufficiëntie verergert.Eerst onderzochten we de korte termijneffecten van androgeen deprivatie behandeling (degarelix) met of zonder androgeen receptor signaal blokker (apalutamide) op mineraal en botmetabolisme in prostaatkankerpatiënten. Botverlies trad reeds zeer vroegtijdig op na slechts twaalf weken behandeling. De serum calciumwaarden verhoogden, die op hun beurt een daling van het bijschildklierhormoon en actief vitamine D veroorzaakten. De waarden van de botresorptiemerkers CTx en TRAcP5b liepen opmerkelijk op. We stelden een interessant verschil vast tussen de twee behandelingsgroepen wat betreft de botformatiemerker PINP. Deze merker verhoogde enkel in de degeralix + placebo-groep, terwijl de waarde niet veranderde in de degarelix + apalutamide-groep. Deze vaststelling kan wijzen op specifieke androgeen receptor effecten op botformatie. Echter de stabiele calcium isotopen, een vrij nieuwe merker van de bot- en mineraal balans, nam gelijkaardig af in bloed en urine in beide behandelingsgroepen. Bijgevolg besloten we dat therapie met androgeen receptor signaal blokker niet tot meer botverlies leidde in de vroege behandelingsfase in vergelijking met androgeen deprivatie alleen. Verder benadrukken deze bevindingen het belang van goede kennis over botveranderingen in prostaatkankerpatiënten van zodra androgeen deprivatie therapie wordt gestart.In een tweede deel, voerden we onderzoek uit naar de gevolgen van chronische nierinsufficiëntie en niertransplantatie op de gonadale werking in mannen. Biochemisch hypogonadisme was frequent in mannen met chronische nierinsufficiëntie en werd gekenmerkt door hoge waarden van de gonadotrofines. De testosteron/LH verhouding, als merker voor Leydig cel functie, was opvallend verlaagd in vergelijking met mannen zonder nierinsufficiëntie. Daarenboven konden we aantonen dat de testosteron/LH verhouding een potentieel betere voorspeller was van cardiovasculair risico dan testosteron alleen, maar deze bevinding dient gerepliceerd te worden in een grotere groep patiënten. De testosteron/LH verhouding nam toe drie maanden na niertransplantatie, wat aantoont dat Leydig cel disfunctie in chronische nierinsufficiëntie een functionele oorzaak kent. Bijkomend bepaalden we de inhibine B waarde als merker voor Sertoli cel functie. De inhibine B/FSH verhouding was lager in mannen met chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met leeftijdsgenoten met eenzelfde BMI. Echter, de inhibine B/FSH verhouding recupereerde niet op dezelfde manier als de testosteron/LH verhouding na niertransplantatie. We toonden aan dat chronische nierinsufficiëntie beschouwd kan worden als een toestand van vervroegd ouder worden, en in het bijzonder testiculaire veroudering. De verbetering van de Leydig cel functie na niertransplantatie wijst erop dat het aannemen van een voorzichtige houding ten aanzien van opstart van androgeen vervangende therapie in mannelijke niertransplant kandidaten te verantwoorden valt.Als derde, bestudeerden we de rol van nier-specifieke androgeen receptor werking op mineraal en botmetabolisme en nierhomeostase in een nier-specifieke androgeen receptor knock-out (K-ARKO) muismodel ontwikkeld door onze onderzoeksgroep. Het botfenotype van deze volwassen mannelijke K-ARKO muizen was niet gewijzigd in vergelijking met controle muizen. De serumwaarden van calcium en fosfaat waren eveneens niet gestoord, en de verhoogde expressie in de nier van genen belangrijk voor calcium- en fosfaatreabsorptie en vitamine D metabolisme werden hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door een compensatoir mechanisme om de serum waardes in balans te houden. We besloten dat de androgeen receptor werking in de nier niet onmisbaar is voor ontwikkeling en normale werking van het bot in normale omstandigheden. Daarentegen waren de serumwaarden van creatinine wel gestegen en was er een gedaalde klaring van uremische toxines, gepaard met een verminderde expressie in de nier van organische anion en kation transporters. Bijkomend konden we aantonen dat de androgeen receptor werking in de renale tubuli van belang is voor normale mannelijke niergrootte tijdens de groei, maar dat dit mechanisme verschillend is van deze betrokken in compensatoire hypertrofie na unilaterale nefrectomie.In een laatste deel onderzochten we het effect van androgeen vervangende therapie op bot- en vaatafwijkingen in een ratmodel van chronische nierinsufficiëntie. Chronische nierinsufficiëntie leidde tot het ontstaan van hypogonadisme in mannelijke ratten wat duidelijk werd door een daling in gewicht van de androgeengevoelige organen, alsook verminderde circulerende testosteronwaardes. Androgeen vervangende therapie was succesvol in de behandeling van het hypogonadisme, maar kon het uitgesproken bot en vasculair fenotype niet voorkomen, ten minste in aanwezigheid van een ernstige hyperparathyreoïdie kenmerkend voor dit experimenteel model.We toonden aan dat androgeen deprivatie een negatieve invloed uitoefent op mineraal en botmetabolisme reeds in de vroege fase van behandeling in mannen met normale nierwerking, en dat nier-specifieke androgeen receptor werking niet noodzakelijk is voor ontwikkeling en normale werking van bot in mannelijke muizen. Bijkomend, droegen we bij aan de kennis over hypogonadisme in mannen met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie en na niertransplantatie, en toonden we aan dat in een rat model met uitgesproken mineraal en botafwijkingen, androgeen vervangende therapie de bot en vasculaire complicaties niet kon voorkomen." "Hoe beïnvloedt torsin A mutatie de neuronale ontwikkeling in DYT1 dystonie?" "Rose Goodchild" "Laboratorium voor Dystonia Onderzoek (VIB-KU Leuven)" "Dystonie is de derde meest voorkomende neurologische motor aandoening met een prevalentie van 48,5 personen per 100000. Ondanks recente vooruitgang in de behandeling van dystonie symptomen, blijft de ziekte ongeneeslijk en de etiologie slecht gedefinieerd. Het eerste dystonie-gen werd in 1997 gevonden, wanneer heterozygositeit voor een drie basenparen mutatie in TOR1A/torsinA werd geïdentificeerd als de oorzaak van early-onset DYT1/DYT-TOR1A dystonie. Onlangs werd er ook aangetoond dat TOR1A-mutaties een recessieve neurologische aandoening kunnen veroorzaken. Deze aandoening is ernstiger dan de dominante DYT-TOR1A dystonie, omdat kinderen die worden geboren met homozygote TOR1A-mutaties lijden aan meer algemene neurologische dysfunctie en symptomen in utero ontstaan. Het feit dat mutaties in TOR1A/ torsinA leiden tot een spectrum van neurologische ontwikkelingsaandoeningen, benadrukt hoe cruciaal het is om de functie van TOR1A tijdens de neurale ontwikkeling te begrijpen. Deze informatie is essentieel voor het ontwerpen van therapieën tegen TOR1A/ torsinA-ziekten.TorsinA maakt deel uit van de AAA + ATPase-familie. Deze eiwitten gebruiken de energie van ATP-hydrolyse om structurele veranderingen in substraten aan te brengen. Verschillende bewijslijnen suggereren sterk dat torsinA werkzaam is in de nucleaire enveloppe (NE) tijdens de neurale ontwikkeling. De specifieke rol van torsinA in de NE blijft echter obscuur. Dit is te wijten aan het feit dat de functie(s) van torsinA voornamelijk in vitro en in niet-neuronale celtypen zijn bestudeerd. Hierbij werd een verscheidenheid aan cellulaire functies voor torsinA ontdekt, maar het blijft onduidelijk welke relevant zijn tijdens de neurale ontwikkeling, alsook of er specifieke celtypen of ontwikkelingsstadia zijn die torsinA-activiteit vereisen. Opmerkelijk is dat er verschillende studies zijn die een verband rapporteren tussen torsinA en het LINC-complex, dat het nucleoskelet koppelt aan het cytoskelet. Het LINC-complex wordt gevormd door Sun-eiwitten en Nesprins, dit zijn transmembraan-eiwitten in de binnenste en buitenste kernmembranen, respectievelijk. De aard van de relatie tussen torsinA en het LINC-complex lijkt afhankelijk van de celcontext. Sommige celtypen lijken torsinA te gebruiken om NE LINC-complexen te verwijderen, terwijl in andere gevallen torsinA juist LINC-complexen aan de NE lijkt toe te voegen. Bovendien is het onduidelijk of torsinA een interactie aangaat met Sun-eiwitten en/of met Nesprins. Aan tonen welk van deze torsin 'functies' belangrijk is tijdens de neurologische ontwikkeling is van groot belang on de link tussen torsinA-mutaties en de ziekte te begrijpen. Dit is eveneens de belangrijkste focus van deze thesis.In dit project hebben we een TOR1a/ torsinA knock-out muis gebruikt om de functie(s) van torsinA tijdens de neurale ontwikkeling te onderzoeken. We hebben een niet-eerder gerapporteerd defect geïdentificeerd, waarbij Tor1a-deletie leidt tot semi-penetrante defecten in hersenmorfogenese. Dit suggereert dat het spectrum van de menselijke TOR1A-ziekte nog niet volledig werd ontleed en zich dus eveneens kan uitbouwen tot patiënten met een abnormale hersenontwikkeling. We vonden ook overtollige NE LINC-complexen in de neurale progenitorcellen van deze Tor1a -/- muizen. Bijgevolg hebben we deze overvloed aan LINC-complexen sterk geassocieerd met de verhoogde proliferatie van radiale gliacellen en de afbraak van de cytoarchitectuur in de ontwikkelende hersenen - uiteindelijk resulterend in een abnormale ontwikkeling van de hersenen. Dit houdt onder meer in dat we - met Sun2-deletie - een mogelijk verband tussen overmatige LINC-complexen en abnormale hersenmorfogenese in Tor1a -/ - embryo's hebben aangetoond. Verder werd het concept dat torsinA LINC-complexen negatief reguleert in neurale ontwikkeling ondersteund door karakterisatie van Sun1 / Sun2 dubbele knock-out muizen. Dit identificeerde dat Sun1/ Sun2 dubbele knock-out neuron membraandefecten vertonen die lijken op degene we eerder associeerden met overmatige torsinA-activiteit in vitro. Dit illustreerde voor het eerst een functie van Sun-eiwitten in nucleaire membraanbiogenese en toonde aan dat torsinA het cellulaire lipide metabolisme reguleert tijdens de ontwikkeling van het CZS. We laten ook zien dat, in tegenstelling tot radiale gliacellen, ontwikkelende neuronen de LINC-complexcomponenten op een torsinA-onafhankelijke manier uitwisselen. We onderzochten eveneens of het teveel aan LINC complexen aan de basis lag van de abnormaliteiten in NE-membraan in ontwikkelende neuronen. We vonden echter ook dat abnormaliteiten van torsinA NE-membranen ontstaan in de afwezigheid van LINC-complexen. Zodoende laat deze data zien dat torsine A geen LINC-complexniveaus in de NE van ontwikkelende neuronen reguleert.Over het algemeen breidt deze studie het in-vitro werk aanzienlijk uit door de neuro-ontwikkelingsrelevante aard van de torsine A-LINC-complexinteractie te definiëren. We tonen aan dat torsinA nodig is bij vroege neurale ontwikkeling in radiale gliacellen om de niveaus van LINC-complex in het NE te verlagen. Het falen van deze uitwisseling leidt tot overmatige LINC-complexen die op hun beurt de radiale glial biologie schaden, wat uiteindelijk leidt tot tekort aan hersenontwikkeling. Bovendien laten we zien dat de uitwisseling van LINC-complexen plaatsvindt onafhankelijk van torsin A ontwikkelende neuronen. In zijn geheel, omvatten deze gegevens het LINC-complex en de dysfunctie van radiale gliacellen in TOR1A-pathologie. Bovendien voorspelt deze studie dat het volledige spectrum van recessieve TOR1A-ziekte een semi-penetrante pathologie zal omvatten waarbij structurele hersendefecten downstream van radiale gliaceldysfunctie optreden." "Functionele karakterisering van de humane neuronen in het chimere muismodel voor de ziekte van Alzheimer" "Bart De Strooper" "Laboratorium voor Onderzoek naar Neurodegeneratieve Ziektes (VIB-KU Leuven)" "De Ziekte van Alzheimer is één van de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten en de meest prevalente oorzaak voor de ontwikkeling van dementie bij ouderen. Momenteel wordt er geschat dat ongeveer 50 miljoen mensen lijden aan dementie, een getal dat verwacht wordt te verdrievoudigen tegen 2050. In het geval van ‘late-onset cases’ (>65jaar) binnen de ziekte van Alzheimer zijn er vanuit genome-wide association (GWAS) studies een 40-tal loci toegewezen aan een verhoogd risico om de ziekte te ontwikkelen. Dit in tegenstelling tot ‘early-onset cases’ (" "De rol van Nav1.9 in de IBS-gerelateerde symptomen" "Frank Bosmans" "Vakgroep Fundamentele en Toegepaste Medische Wetenschappen" "De de novo heterozygote p.L811P gain-of-function-mutatie in het voltage-geactiveerde natrium (NaV) kanaalsubtype 1.9 (gennaam SCN11a) leidt tot aangeboren ongevoeligheid voor pijn. Afgezien van sensorische verstoringen die niet geassocieerd zijn met huidaandoeningen of ontstekingen, waaronder ook ernstige jeuk, melden patiënten vaak gastro-intestinale (GI) verstoringen en ongemak die culmineren in meerdere ziekenhuisopnames voor toediening van parenterale voeding. Anders dan bij pijn of jeuk, is de rol van Nav1.9 in de GI-functie echter niet onderzocht. Preliminaire data hebben aangetoond dat de doorgangstijd van de dikke darm afneemt bij knock-outmuizen, dus ik ben van plan om de rol van Nav1.9 in de darm onder normale en pathologische omstandigheden verder te onderzoeken. Bovendien, aangezien i) het enterisch zenuwstelsel (ENS) communiceert met het centrale zenuwstelsel via autonome routes, ii) de Nav1.9 p.L811P-patiënten ook dysautonomiesymptomen melden en iii) onze pilootexperimenten hebben aangetoond dat Nav1.9 aanwezig is in het autonome zenuwstelsel (ANS), zal ik de functionaliteit van Nav1.9 in het ANS evalueren, waar het kan bijdragen aan mutatiegerelateerde GI-pathologie. In een bredere context zal mijn werk nieuwe conceptuele inzichten opleveren in verband met de rol van Nav1.9 in de ANS-ENS, gerelateerd aan darm (dys) functie. Dit werk heeft het potentieel om behandelingsmethoden voor darmaandoeningen uit te breiden door Nav kanalen farmacologisch te manipuleren." "De rol van androgenen in calcium & fosfaat homeostase: focus op de bot-nier as in mannen" "Brigitte Decallonne" "Klinische en Experimentele Endocrinologie, Laboratorium voor Moleculaire Endocrinologie" "Sex steroiden, bv. androgenen en estrogenen, hebben pleiotrope effecten, inclusief op het bot.  Een tekort aan sex steroiden leidt tot bot verlies, wat het risico op  osteoporose en breuken verhoogt. Muizen met een globale androgeen receptor knock out (ARKO) hebben dan ook trabeculair en corticaal botverlies. In tegenstelling tot globale ARKOs hebben bot cel specifieke ARKOs een minder ernstig fenotype, wat doet vermoeden dat androgenen invloed uitoefenen op andere systemen of organen die op hun beurt effect hebben op bot. De nier is een mogelijke kandidaat, aangezien het een belangrijke rol speelt in calcium en fosfaat homeostase door middel van reabsorptie/excretie en vitamine D synthese. Bovendien komt de AR sterk tot expressie in de nier. Onze hypothese stelt dat AR signalling de renale calcium en fosfaat reabsorptie en vitamine D synthese verhoogt, en op deze manier bijdraagt aan bot. Om deze hypothese te testen zullen we castraties uitvoeren op volwassen C57BL/6J muizen en de effecten hiervan op calcium en fosfaat handling in de nier bestuderen. Bovendoen zullen we gebruik maken van een nier specifieke ARKO muismodel, om zowel de effecten op calcium en fosfaat handling te onderzoeken, als de indirecte effecten op bot." "Socio-affectieve communicatie door ultrasone vocalisaties in muismodellen voor neurologische ontwikkelingsstoornissen: Neurexines, neuroligines en hun functies in parvalbumine interneuronen" "Markus Wöhr" "Brein en Cognitie (OE)" "Autismespectrumstoornis (ASS) en schizofrenie (SCZ) behoren tot de meest erfelijke neuropsychiatrische aandoeningen. Hoewel beschikbaar bewijs wijst op een complexe reeks genetische factoren, zijn de neurexine (NRXN) en neuroligin (NLGN) genfamilies naar voren gekomen als een van de meest veelbelovende kandidaten. Aangezien de diagnostische criteria voor ASS en SCZ puur gedragsmatig gedefinieerd zijn, hangt de validiteit van muismodellen sterk af van hun gedragsfenotype. Om deze reden vormt diepe en longitudinale gedragsfenotypering de belangrijkste component voor huidig translationeel onderzoek, maar deze strategie is sterk afhankelijk van gevoelige gedragstesten met een hoge relevantie voor elke diagnostische symptoomcategorie. Omdat ultrasone vocalisaties een sleutelelement zijn van het sociale gedragsrepertoire van muizen, zijn we ervan overtuigd dat ultrasone vocalisaties kunnen dienen als gevoelige markers voor tekorten in sociaal affectief functioneren in muismodellen. We zullen daarom gedragsparadigma's combineren die focussen op sociaal gedrag en akoestische communicatie door ultrasone vocalisaties en in vivo twee-fotonen microscopie met celbeperkte conditionele knock-out benaderingen gericht op Nrxn en Nlgn bij muizen. Dit zal ons in staat stellen om de kloof tussen neurobiologie en gedrag te dichten door mechanistisch inzicht te verschaffen op cellulair en circuitniveau met relevantie voor behandelingsstrategieën bij neurologische ontwikkelingsstoornissen. KU Leuven Supervisor spokesperson Wöhr Markus (Professor for Biological Psychology and Behavioral Pharmacology) (Brain an" "Rol van angiogenese en angiogenetische groeifactoren (VEGF, PLGF) in portale hypertensie en fibrose vorming in diermodellen van cirrose, steatose en portale hypertensie" "Isabelle Colle" "Vakgroep Inwendige ziekten" "Modellen van portale hypertensie en cirrose worden gebruikt om de preventie en reversibiliteit van collateraalvorming (in perifeer, splanchnisch en pulmonaal gebied) na te gaan, door muizen te behandelen met anti-PLGF en door gebruik te maken van PLGF knock-out muizen. De fibrose vorming en de rol van hepatic stellate cellen in de angiogenese setting zal worden bestudeerd. In muismodellen van NASH wordt de rol van angiogenese in fibrose- en collateraalvorming in de verschillende stadia van steatose bestudeerd."