Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Ontrafelen van de intrigerende wisselwerking tussen CD70+ kanker-geassocieerde fibroblasten en colorectale kankercellen resulterend in de identificatie van een potente biomarker en nieuw therapeutisch doelwit." "Vanessa Deschoolmeester" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Een toenemende wisselwerking tussen colorectale kankercellen (CRC) en hun micro-omgeving werd reeds beschreven. Wij rapporteren een hoge expressie van CD70 in kanker-gerelateerde fibroblasten (CAF) in het CRC stroma, voornamelijk in een laat stadium van de ziekte. Bijgevolg zullen we de klinische betekenis van de wisselwerking tussen CD70+ CAF en CRC cellen, evenals de waarde van een anti-CD70 mAb in geavanceerde CRC onderzoeken." "Optimalisatie van een innovatieve strategie die CD70-positieve fibroblasten elimineert om het effect van eerstelijnschemotherapie in vergevorderd dikkedarmkanker te verbeteren." "Julie Jacobs" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "In dikkedarmkanker bestaat er een sterke interactie tussen tumorcellen en tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs) . TAFs vormen als het ware een schild rond de tumor, wat het effect van therapie op de tumor sterk belemmert, en helpen tumoren om uit te zaaien. Toch is gebleken dat niet alle TAFs een even slecht effect hebben, wat het een grote uitdaging maakt om enkel de tumor-bevorderende TAFs gericht aan te vallen. Wij hebben zopas een groep TAFs geïdentificeerd bij patiënten met een zeer slechte prognose, die het eiwit CD70 dragen en betrokken zijn in uitzaaiing en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem. In deze studie willen we een optimale strategie ontwikkelen om CD70-positieve TAFs aan te vallen zodat we 1) het schild rond de tumor verwijderen; 2) het immuunsysteem activeren; en 3) uitzaaiingen reduceren. Tot slot willen we een nieuwe combinatie-behandeling testen van CD70-gerichte therapie met eerstelijnschemotherapie als een nieuwe behandelingsoptie voor patiënten met gevorderd dikkedarmkanker. Omdat we ook CD70-expressie hebben gevonden in pancreaskanker, kan deze studie ook de weg vrijmaken voor toepassing bij andere maligniteiten." "Optimaliseren van FAP-gerichte theranostische radiofarmaca voor gepersonaliseerde kankerbehandeling." "Filipe Elvas" "Medicinale chemie (UAMC), Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)" "Het fibroblast activatie proteine (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen in > 90% van alle epitheliale kankers, terwijl de expressie ervan bijna niet gedetecteerd wordt in normale weefsels. Bovendien is de expressie van FAP in geactiveerde fibroblasten zeer beperkt en slechts tijdelijk in volwassen weefsels tijdens normale wondgenezing, ontsteking of fibrose. Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs) vertegenwoordigen een subpopulatie van stromale cellen met een FAP-positief fenotype en zijn geassocieerd met een slechte prognose in verschillende kankers. De zeer focale expressie en kanker specifieke distributie van FAP maken van dit eiwit een veelbelovende merker voor diagnose en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit. Voortbouwend op het succes van FAP-gerichte positron emissie tomografie (PET) radiotracers voor diagnostiek, worden FAP-gerichte radiofarmaceutische therapieën momenteel intensief onderzocht. Bovendien bieden FAP- gerichte radiofarmaca de mogelijkheid tot diagnostische beeldvorming en gerichte radionuclidetherapie gebruikmakend van hetzelfde ligand (theranostics), waardoor een gepersonaliseerde behandeling van kanker mogelijk wordt. Echter, de relatief snelle eliminatie uit de tumor en de inadequate farmacokinetiek van de huidige FAP-liganden vormen echter een groot probleem voor radioligandtherapie. Daarom is het doel van dit project om efficiënte FAP-radiotheranostics te maken. De radiotracers zullen in vitro geëvalueerd worden om de FAP activiteit en selectiviteit te beoordelen. Tenslotte zal een humaan kankermuismodel gebruikt worden om zowel de beeldvorming als het therapeutisch potentieel van onze FAP-radiotracers te evalueren. Indien onze strategie succesvol is, zal ze artsen helpen patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij een radionuclidetherapie gericht op FAP." "Rationeel uitgedachte screening van combinatiestrategieën in meer fysiologisch relevante in vitro organoïd modellen: kunnen we gepersonaliseerde therapie voor pancreaskanker verbeteren?" "Marc Peeters" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "Alvleesklier kanker, ook wel het pancreas ductaal adenocarcinoom genoemd, is een progressieve en meestal fatale maligniteit die wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Desondanks de succesvolle vooruitgangen die we hebben gemaakt in hoe we kanker bestuderen en behandelen, zien we toch dat de individuele therapierespons voor zowel conventionele behandelingen als meer gepersonaliseerde therapieën moeilijk te voorspellen is. De reden voor deze lage respons is een samenspel van verschillende factoren zoals de tumor heterogeniteit en complexiteit van de tumor micro-omgeving. De afgelopen decennia hebben onderzoekers getracht om meer fysiologisch relevante in vitro modellen te ontwikkelen die in staat zijn om de klinische respons beter te voorspellen. De gouden standaard voor het bestuderen van kanker zijn de traditionele tweedimensionale kanker cel lijnen. Desondanks de vele toepassingen van dit in vitro model, zien we toch dat het te kort schiet om de complexiteit van pancreas kanker accuraat in kaart te brengen. De recente introductie van primaire patiënt-afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Het voordeel van deze in vitro modellen is dat ze de cellulaire heterogeniteit en morfologie van de primaire tumor behouden. Hoewel deze modellen veelbelovend zijn voor toekomstig kankeronderzoek, zien we toch dat er een gebrek is aan betrouwbare analyses die genoeg informatie halen uit dit geavanceerd platform. Gezien de vele belemmeringen die hierboven beschreven zijn, trachten we in dit project een innovatief en meer fysiologisch relevant predictief platform te creëren dat de invloed van de tumor micro-omgeving (kanker geassocieerde fibroblasten en hypoxie) op therapierespons mee in overweging neemt. Door gebruik te maken van deze state-of-the-art 'high-throughput screening' technieken zullen we een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën testen. Op deze manier willen we meer en effectievere gepersonaliseerde behandelingen voor pancreaskanker patiënten kunnen aanbieden. Uiteindelijk, zullen we in dit project ook de gevoeligheid voor een behandeling associëren met gen mutatie en expressie signaturen om zo potentiële nieuwe predictieve biomerkers te identificeren voor onze innovatieve combinatiestrategieën." "Functionele materialen om cellulaire krachten optisch te rapporteren in natuurlijke ECM" "Susana Neves Rocha" "Moleculaire Visualisatie en Fotonica" "Het is bekend dat cellen hun omgeving aftasten door er kracht op uit te oefenen. Hierdoor gaat de cel zijn gedrag aanpassen aan de eigenschappen van de extracellulaire matrix (ECM) en de kracht die op het systeem wordt uitgeoefend. Een toenemend aantal wetenschappelijke studies tonen aan dat mechanische aanwijzingen een extra input zijn voor moleculaire signalisaties en dat ze op hun beurt celadhesie en ECM hermodellering reguleren. Ondanks de brede interesse in dit veld blijft het begrijpen van mechanotransductie op een cellulair niveau achterop door een gebrek aan modelsystemen en karakteriserende methodes. In dit project zullen wij gebruik maken van synthetische vezelachtige hydrogels om systematisch de relatie tussen matrix mechanica en cellulaire krachten te evalueren. FRET-gebaseerde krachtsensoren zullen ingeschakeld worden om cel-matrix en cel-cel krachten t quantificeren in 3D. Om zo goed mogelijk fysiologische condities na te bootsen ontwikkelen we een microfluïdica toestel die ons controle geeft over de interstitieel- en stromingskrachten. Deze instrumenten zullen gebruikt worden om de invloed van mechanische aanwijzingen op krachttransductie in kanker-geassocieerde fibroblasten te bestuderen in 3D celmodellen. De combinatie van technologieën zal een fundament leggen voor tal van toekomstige mechanobiologische studies." "Ontwikkeling van op Fibroblast Activation Protein (FAP) gerichte theranostische liganden met een verbeterd farmacokinetisch profiel." "Filipe Elvas" "Medische biochemie, Medicinale chemie (UAMC), Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)" "Fibroblast activation protein (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt bij > 90% van alle epitheliale kankertypes, terwijl het nauwelijks aanwezig is in normale weefseltypes. Daarnaast komt FAP transiënt en zeer gelokaliseerd tot expressie gedurende wondheling, inflammatie en fibrose, en dan hoofdzakelijk op geactiveerde fibroblasten. Deze zeer focale expressie maakt van FAP een veelbelovende diagnostische merker en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit: niet alleen bij kanker maar ook bij fibrotische en cardiovasculaire ziekte. UAntwerpen heeft een toegekend patent voor de enige zeer krachtige, selectieve en oraal bio-beschikbare kleine molecule remmers van FAP die tot op heden gerapporteerd werd (US9346814 en EP2804859). Eén van deze moleculen (UAMC1110) heeft toepassing gevonden als de basisstructuur voor Positron Emmissie Tommografie (PET) probes die binden aan FAP en ook voor structureel gerelateerde radiotherapeutische probes die gebruikt kunnen worden voor radionuclide therapie. De farmaceutische industrie heeft momenteel grote interesse in beide moleculetypes. Ook aan UAntwerpen gebeurt onderzoek naar dergelijke moleculen. In een vorig IOF-POC project, werkten de aanvragers van dit project samen aan 18F-gelabelde PET probes die kunnen gebruikt worden in oncologie, fibrose en verwante domeinen. De moleculen die we ontwikkelden, bleken een veelbelovende stabiliteit, farmacokinetiek en affiniteit voor tumoren te hebben in vivo, meer bepaald in xenogaften van humaan glioblastoom en colorectale kanker. Over deze moleculen werd recent een patentaanvraag ingediend. Niettemin is een verdere optimalisatie van deze moleculen mogelijk, voornamelijk op vlak van gastro-intestinale excretie. Dit laatste aspect is onder meer zeer relevant in het kader van radionuclide therapie. Via structurele optimalisatie (verhogen van de probe-polariteit), wil dit POC project maximaal geoptimaliseerde FAP probes bekomen. De geoptimaliseerde moleculen en de geassocieerde biologische data (in vitro en in vivo), zullen opgenomen worden in een patentaanvraag die begin juni 2022 werd ingediend. Dit zou deze nieuwe patentaanvraag zo robuust mogelijk moeten maken en op korte termijn industriële in-licentiëring ervan moeten faciliteren." "Polo-like kinase 1 als doelwit voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker: focus op de inductie van cellulaire senescentie, de TP53 status en hypoxie." "An Wouters" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Niet-kleincellige longkanker (NKCLK) omvat ongeveer 85% van alle longtumoren en staat wereldwijd op de eerste plaats van kankergerelateerde overlijdens. Patiënten worden vaak gediagnosticeerd met een reeds vergevorderde of gemetastaseerde ziekte, waardoor de vijfjaarsoverleving minder dan 20% bedraagt. Ondanks recente belangrijke vooruitgangen in het kankeronderzoek, blijft platina-gebaseerde combinatiechemotherapie de standaard eerstelijnsbehandeling voor de meerderheid van de patiënten met vergevorderde NKCLK. Onderzoek naar innovatieve, doelgerichte behandelingsstrategieën die componenten met een regulatorische rol in de celcylus aanvallen, is van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met longkanker te verbeteren alsook om de zware nevenwerkingen van de huidige klassieke chemotherapeutica te beperken. Polo-like kinase 1 (Plk1), een eiwit dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitotische celdeling reguleert, wordt beschouwd als een zeer interessant doelwit in dit onderzoeksdomein. Eerder onderzoek binnen het Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) toonde overexpressie van Plk1 aan in 65% van de patiënten met NKCLK, terwijl geen of slechts een zwakke expressie waargenomen werd in normaal longweefsel. Preklinische studies toonden inderdaad reeds sterke anti-tumorale effecten van Plk1 inhibitoren aan. De resultaten van klinische studies met volasertib, de best bestudeerde Plk1-inhibitor, bleven echter beneden de verwachtingen. Stabiele ziekte bleek de beste respons in de meerderheid van de behandelde patiënten, waardoor er nog veel ruimte voor verdere optimalisatie en verbetering blijft. Op basis van voorgaande veelbelovende resultaten binnen CORE zal het voorgestelde doctoraatsproject zich richten op (i) identificatie van predictieve biomerkers voor Plk1-inhibitie; en (ii) het ontwikkelen van innovatieve combinatiestrategieën met Plk1-inhibitoren, met als uiteindelijke streefdoel een therapeutisch voordeel voor NKCLK patiënten. Eerder onderzoek binnen CORE identificeerde p53 en hypoxie als potentiële biomerkers voor respons op Plk1-inhibitie. Aangezien verder onderzoek vereist is om dit te valideren, willen we in een eerste onderzoeksluik het effect van Plk1-inhibitoren nagaan in een panel van isogene cellijnen met verschillende p53 achtergrond, dit onder zowel normoxische als hypoxische condities. In een tweede onderzoeksluik zullen we nieuwe combinatietherapieën met Plk1-inhibitoren identificeren. Aangezien recente bevindingen binnen onze onderzoeksgroep senescentie als een belangrijke uitkomst na behandeling met de volasertib aanwijzen, zullen we specifiek aandacht besteden aan de combinatie van Plk1-inhibitoren met drugs die deze senescente cellen elimineren. Senescentie werd recent beschreven als een zeer belangrijke effect van verschillende anti-mitotica, waaronder Plk1-inhibitoren, en wordt gekarakteriseerd door een terminaal groei-arrest in de kankercel. Dit wil zeggen dat de kankercel overleeft, maar niet langer actief deelt. Bijgevolg kan senescentie de waargenomen stabiele ziekte in klinische studies met Plk1-inhibitoren mogelijks verklaren. Tot op heden werden de moleculaire signaalwegen die verantwoordelijk zijn voor het overleven van senescente cellen na behandeling nog niet ontrafeld, hetgeen het voorgestelde project innovatief en uitdagend maakt. In een derde onderzoeksluik zullen we tenslotte de nieuwe combinatie van Plk1-inhibitoren met geneesmiddelen die senescente cellen elimineren evalueren in zowel in vitro als in vivo modellen van NKCLK. Als hypothese stellen we dat het anti-tumorale effect van Plk1-inhibitoren synergistisch werkt met agentia die senescente cellen uitschakelen, zodat deze innovatieve combinatiestrategie zal leiden tot een verbeterde overleving en levenskwaliteit voor patiënten met NKCLK. Bovendien worden gelijkaardige Plk1-expressielevels teruggevonden in andere tumortypes, waardoor onze combinatiebehandelingen ook voor andere kankers veelbelovend kan zijn." "Verhoging van de investeringswaarde van de IOF programma's CRISParray en Amalus: CRISPRi-gebaseerde opheldering van het moleculaire target van fibroblastmodulatoren" "Pieter Mestdagh" "Vakgroep Data-analyse en wiskundige modellering, Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde, Vakgroep Groene Chemie en Technologie, Vakgroep Geneesmiddelenleer" "ze aanvraag heeft rechtstreeks betrekking op twee IOF-programma's: (i) Amalus, dat unieke therapieën met kleine moleculen ontwikkelt gericht op fibroblasten, en (ii) CRISParray, dat een zeer uitgebreide CRISPRi-screening voor target deconvolutie voorstelt, een technologie die nergens anders beschikbaar is.VC's beschouwen het Amalus-programma als zeer waardevol, maar de trigger voor VC-investeringen in het Amalus-programma zal doeldeconvolutie zijn. Tegelijkertijd is er een zeer concrete aantrekkingskracht op de markt voor technologiedemonstratie van het CRISParray-programma in target deconvolutie. Dit is duidelijk een unieke opportuniteit voor synergie tussen twee UGent-valorisatietrajecten.Het huidige voorstel heeft tot doel deze twee vliegen in één klap te slaan door de CRISPRi-screeningstechnologie van CRISParray te gebruiken om het moleculaire doelwit van de door Amalus ontwikkelde fibroblastmodulatoren te deconvolueren. Op deze manier zullen de waardepropositie en investeerdersbereidheid van beide programma's aanzienlijk toenemen:►    Het levert een (momenteel ontbrekend) proof of concept in target deconvolutie voor CRISParray.►    Targetidentificatie zal VC-investeringen in Amalus triggeren(zoals gecommuniceerd door meerdere VC's).Voorlopige gegevens ter ondersteuning van dit voorstel zijn gegenereerd door de gecombineerde krachten van de betrokken laboratoria, maar verdere stappen vereisen specifieke financiering, vandaar deze aanvraag. We stellen een workflow voor waarin we de definitieve validatie van de celmodellen die nodig zijn voor de doeldeconvolutiestudie zullen uitvoeren, waarna we deze studie op de Amalus-verbindingen zullen uitvoeren met behulp van de CRISParray-technologie. Vervolgens valideren we de geïdentificeerde kandidaat-targets in vitro, en vergelijken we ook de resultaten van de CRISParray-technologie met een gevestigde externe target-deconvolutietechniek bij een CRO." "Regulatie van intracellulaire communicatie via extracellulair tumor vesikels gegenereerd onder invloed van elastokines" "Uwe Himmelreich" "Biomedische MRI" "Alvleesklierkanker is momenteel de vierde belangrijkste doodsoorzaak van kanker in Europa. Pancreaskanker is een tumor met een zeer slechte prognose, zelfs als een operatie mogelijk is. Pancreaskanker wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een getransformeerde micro-omgeving. Deze getransformeerde micro-omgeving omvat ontstekingsremodellering van het stroma van weefsel. Dit resulteert in accumulatie van geactiveerde fibroblasten en afbraak van de extracellulaire matrix, in het bijzonder elastinevezels. Elastische weefsels zoals in de longen zijn een van de meest frequente plaatsen voor de implantatie van metastasen. Elastine is een bestanddeel van de extracellulaire matrix en wordt afgebroken door proteasen tijdens tumorprogressie. De afbraak ervan leidt tot de afgifte van elastine-afgeleide peptiden (EAPs), ook wel matrikines genoemd. Deze EAPs zijn begiftigd met pro-tumor biologische activiteiten die de tumorgroei en -progressie reguleren door de activering van proteolytische cascades en angiogenese te stimuleren door de inductie van migratie van endotheelcellen. Meer recent is een nieuwe receptor voor EAPs geïdentificeerd op het oppervlak van tumorcellen: ribosomal protein SA (RPSA). Deze receptor komt overeen met een moleculaire marker van kankerachtige aggressiviteit die aanwezig is op talrijke tumorcellen zoals pancreascarcinoom. Bovendien beïnvloeden deze EAPs de celmobiliteit door fenotype modificatie, ook wel 'blebbing' genoemd. 'Blebbing', geïnduceerd door de interactie van EAPs/RPSA, gaat gepaard met afgifte van extracellulaire vesicles. Extracellulaire vesicles (EVs) bezitten vele pleiotrope functies door tussen te komen in zowel fysiologische als pathologische processen zoals kanker. De van een tumor afkomstige EVs die onder invloed van EDP's zijn gegenereerd, kunnen in het bloed circuleren en spelen dus ook een rol in secundaire tumors. Ze dienen als een drager voor het transporteren en verdrijven van cellulaire componenten die cellulaire communicatie bevorderen door direct in wisselwerking te treden met cellen of in de extracellulaire matrix. Ze kunnen de tumorgroei stimuleren en betrokken zijn bij de metastatische verspreiding door een gunstige niche te creëren voor hun implantatie. De studie van EVs zou het mogelijk moeten maken om de diagnose te verfijnen, met name in het geval van tumoren gelokaliseerd in weefsels die rijk zijn aan elastine en om gerichtere behandelingen voor te stellen. Dankzij nieuwe labelling technieken en nieuwe kleine niet-invasieve multimodale beeldvormingstechnieken, is het mogelijk om de EVs in vivo te observeren. Geassocieerd met de in vitro beoordeling, is het doel van dit project om de regulatie van de intercellulaire communicatie door tumor-afgeleide EVs, gegenereerd onder invloed van elastokines, te bestuderen en hun eigenschappen en de werkingsmechanismen bij alvleesklierkanker te onderzoeken." "P5 Type ATPase Atp13A2, een Parkinson geässocieerd gen, coördineert belangrijke communicatiemechanismen betrokken bij het onderhoud van kankercel proteostase" "Patrizia Agostinis" "Laboratorium voor Celdoodonderzoek & Therapie (VIB-KU Leuven), Laboratorium voor Cellulaire Transportsystemen" "ATP13A2 (ook bekend als PARK9) is een transmembraan endo-/lysosomal-geassociaaerd P5 type transport ATPase. Een mutatie in ATP13A2 waarbij de functie wordt aangetast veroorzaakt een vorm van autosomale ziekte van Parkinson genaamd het syndroom van Kufor-Rakeb. Ondanks de groeiende belangstelling in ATP13A2 is er weinig bekend over diens fysiologische functie in gestreste cellen. Recent onderzoek suggereert dat het N-terminale domein van ATP13A2 belangrijk zou zijn voor enkele regulerende functies, maar op welke wijze is nog volledig onbekend. Daarom hebben wij enkele melanoma en neuroblastoma celllijnen ontwikkeld die varianten van ATP13A2, waaronder ‘wild-type’ (WT), katalytisch inactief (D508N) en een N-terminus mutant, of een shRNA tegen ATP13A2 stabiel tot expressie brengen. We hebben ontdekt dat bij behandeling van deze cellen met de proteasoomremmer Bortezomib (waardoor een zogeheten proteotoxische stress wordt geïnduceerd) zowel de WT, D508N als de N-terminus gemuteerde variant van ATP13A2 de intracellulaire accumulatie van ubiquitine-geconjugeerde (Ub) eiwitten verlaagd, onafhankelijk van autofagie-gerelateerde afbraak. Daarentegen, verlaging van ATP13A2 expressie (middels shRNA) verhoogt juist de accumulatie van Ub-eiwitten. Dit phenomeen is ook waargenomen in fibroblasten van patienten met een aangetaste ATP13A2 functie. In de behandelde cellen zorgde ATP13A2 voor verplaatsing van endosomale blaasjes en verhoogde de uitvoer door nanoblaasjes. De expressie van een ATP13A2 mutant die PI(3,5)P2 niet kan binden of de chemische remming van het PI(3,5)P2-producerende enzym PIKfyve tastte de beweging van/uitvoer door nanoblaasjes aan en herstelde de intracellulaire opeenstapeling van Ub-eiwitten na proteasoomremming. Dus onze studie demonstreert een nieuwe, activiteits-onafhankelijke rol van ATP13A2 in de verplaatsing/uitvoer van intracellulaire lading tijdens proteotoxische stress.  "