Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Multicentrische validatiestudie van [18F]AlF-FAPI-74 voor PET beeldvorming van kanker-geassocieerde fibroblasten door middel van fibroblast activation protein inhibitors (FAPI) bij digestieve tumoren" "Christophe Deroose" "Nucleaire Geneeskunde & Moleculaire Beeldvorming, Klinische Digestieve Oncologie, Respiratoire Aandoeningen en Thoraxheelkunde (BREATHE), Digestieve Oncologie" "Dit project zal de diagnostische nauwkeurigheid bestuderen van een nieuwe positronemissietomografie (PET) tracer ([18F]AlF-FAPI74) gericht op fibroblastactiveringsproteïne (FAP) in een prospectieve, niet-gerandomiseerde, multicentrische, multi-cohort, interventionele fase II /III studie. FAP is een veelbelovend opkomend moleculair doelwit, dat tot expressie komt op kanker-geassocieerde fibroblasten en onafhankelijk is van kenmerken van kankercellen, zoals het glycolytische fenotype en overexpressie van specifieke eiwitten. Het heeft het potentieel om een nieuwe standaard te worden bij patiënten met tumoren waar 2-[18F]fluor-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) PET slecht presteert (lage [18F]FDG-aviditeit). Het project zal drie cohorten patiënten bestuderen van wie de tumoren vaak een lage [18F]FDG-aviditeit vertonen en daarom geen baat hebben bij [18F]FDG PET vanwege de lage gevoeligheid voor detectie van lymfeklieren en metastasen op afstand: (1) nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde patiënten met oesofagogastrische adenocarcinoom (OGA), klinische TNM-categorieën T2-4N0-3M0-1 (n=39 patiënten); (2) nieuw gediagnosticeerde, nog niet eerder behandelde patiënten met pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC), klinische TNM-categorieën T2-4N0-2M0-1 (n=46 patiënten); (3) oncologische patiënten met een klinisch uitdagende situatie, bij wie routinematige klinische beeldvorming, waaronder [18F]FDG PET/CT, onvoldoende informatie oplevert om een definitieve therapeutische strategie te bepalen (n=24 patiënten). Bij alle patiënten zal één experimentele [18F]AlF-FAPI-74 PET/CT (60 min na intraveneuze injectie) worden uitgevoerd. Er zullen scans worden uitgevoerd in de PET-centra van de drie deelnemende universitaire ziekenhuizen (Leuven, Antwerpen, Gent) op cross-gekalibreerde camera's. Patiëntkarakteristieken worden vastgelegd bij baseline en gedurende 6 maanden na de experimentele PET/CT-scan. In de OGA- en PDAC-cohorten krijgen patiënten behandeld met neo-adjuvante therapie een tweede [18F]AlF-FAPI-74 PET/CT na voltooiing van deze behandeling en vóór de operatie. De beelden van de experimentele ([18F]AlF-FAPI-74) en klinische ([18F]FDG) PET/CT worden blind geanalyseerd door twee referentielezers. De resultaten worden meegedeeld aan de behandelend arts. In het geval dat de experimentele PET behandelingsveranderende bevindingen oplevert, zal validatie met aanvullende middelen (pathologie indien mogelijk, anders specifieke beeldvorming) worden uitgevoerd. Gedurende een follow-upperiode van 6 maanden na de initiële [18F]AlF-FAPI-74 PET/CT worden alle relevante gegevens (klinisch, biochemisch, pathologisch, chirurgisch, beeldvorming) verzameld uit de klinische dossiers van de patiënt. Deze gegevens zullen worden gebruikt om de beste vergelijkende waarde samen te stellen die als referentietest zal dienen. Voor de OGA- en PDAC-cohort is het primaire eindpunt gevoeligheid voor lymfeklieren (N) en metastasen op afstand (M) op laesieniveau. De berekening van de steekproefgrootte is uitgevoerd om 90% power te leveren om een verschil van 20% in gevoeligheid te detecteren bij het significantieniveau van 0,025, een verschil in lijn met recente literatuur over de prestaties van [18F]FDG en FAPI PET. Na 20 patiënten in beide cohorten zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd. Voor de klinisch uitdagende situaties is het eindpunt de fractie van patiënten bij wie de [18F]AlF-FAPI-74-scan als bijdragend werd beschouwd. Voor dit cohort is geen formele powerberekening uitgevoerd. Secundaire eindpunten zijn onder meer diagnostische prestatieparameters (specificiteit, nauwkeurigheid, positief en negatief voorspellende waarde, waarschijnlijkheidsratio's), tracersopnameparameters (gestandaardiseerde opnamewaarden, tumor-tot-achtergrondratio's), impact op klinische behandeling, patiëntveiligheid en patiëntenervaring. Als de studie de superioriteit van [18F]AlF-FAPI-74 PET/CT ten opzichte van [18F]FDG PET/CT aantoont, zullen we (buiten de duur van het project) een terugbetalingsdossier invoeren binnen de Belgische gezondheidszorg. Dit project kan leiden tot introductie van [18F]AlF-FAPI-74 PET/CT in de dagelijkse klinische zorg in België." "Ontrafelen van de intrigerende wisselwerking tussen CD70+ kanker-geassocieerde fibroblasten en colorectale kankercellen resulterend in de identificatie van een potente biomarker en nieuw therapeutisch doelwit." "Vanessa Deschoolmeester" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Een toenemende wisselwerking tussen colorectale kankercellen (CRC) en hun micro-omgeving werd reeds beschreven. Wij rapporteren een hoge expressie van CD70 in kanker-gerelateerde fibroblasten (CAF) in het CRC stroma, voornamelijk in een laat stadium van de ziekte. Bijgevolg zullen we de klinische betekenis van de wisselwerking tussen CD70+ CAF en CRC cellen, evenals de waarde van een anti-CD70 mAb in geavanceerde CRC onderzoeken." "Bestrijden van kanker-geassocieerde fibroblasten om immunosuppressieve mechanismen in mismatch repair deficiënte tumoren uit te schakelen" "Olivier De Wever" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie, Vakgroep Structuur en Herstel van de Mens" "Immunotherapie is een rijzende ster in de strijd tegen kanker en werkt door de remmen van de eigen immuunsysteem van de patiënt, zodat het kanker efficiënter kan aanvallen. Hoewel spectaculair reacties zijn waargenomen bij sommige patiënten, de meerderheid heeft weinig of geen reactie op immunotherapie. Er is nu echter een subset van tumoren die zeer gevoelig zijn voor deze medicijnen onthuld, namelijk mismatch repair-deficient (dMMR) tumoren. De specifieke veranderingen in de DNA van dMMR-tumoren tagt ze met 'rode vlaggen' - als een rode lap als een bullende aandacht voor het losgelaten immuunsysteem om hen aan te vallen. Toch zal de helft van de patiënten met dMMR-tumoren dat niet doen reageren. Als we manieren kunnen vinden om immunosuppressieve mechanismen binnen dMMR te overwinnen tumoren, kunnen we het volledige potentieel van immunotherapie benutten in deze al veelbelovende subset van tumoren. Ik veronderstel dat de oorsprong van deze weerstand niet ligt in de kankercellen zelf, maar in de kanker-geassocieerde fibroblasten (CAF's). CAF's vormen een zeer overvloedig celtype in dMMR tumoren. Fundamenteel fungeren CAF's als een toevoerlijn die de nodige chemische signalen levert om kanker te helpen cellen overleven. Mijn onderzoeksvoorstel is gericht op het begrijpen van de rol van CAF's in resistentie tegen immunotherapie bij deze potentieel sterk immunoresponsieve tumoren. Verder in plaats van eenvoudig richten op kankercellen, richten van de toevoerlijn -CAFs wordt voorgesteld, sinds eenmaal de benodigdheden worden afgesneden, kankercellen zijn mogelijk niet bestand tegen immunotherapie." "Radiotherapie ge""induceerde schade aan fibroblasten in de tumor stimuleert progressie van colorectale kanker door middel van IGF-1 I AKT signalering" "Olivier De Wever" "Vakgroep Radiotherapie en Experimenteel Kankeronderzoek" "Jaarlijks wordt kanker aan het rectum (of de endeldarm) bij ongeveer 1500 Vlamingen vastgesteld. Een groot aantal van deze patienten wordt behandeld met radiochemotherapie (bestraling in combinatie met chemotherapie) vooraleer de tumor chirurgisch wordt verwijderd. Deze behandeling verhoogt de levensverwachtingen door een verbeterde plaatselijke controle. Patienten met een fibrotische reactie hebben echter een slechtere overlevingskans dan patienten met een fibro-inflammatoire reactie. Fibrose bestaat uit een toename van fibroblasten. Een tumor be staat naast kankercellen ook uit kankergeassocieerde fibroblasten, endotheelcellen en verschillende immuuncellen. In dit project wordt bestudeerd hoe kanker-geassocieerde fibroblasten reageren op radiotherapie en of deze reactie betrokken is bij fibrose en kankercel overlevingsmechanismes. Bestralen van kanker-geassocieerde fibroblasten met een therapeutische dosis leidt ondermeer tot hogere secretie van insuline-achtige groeifactor 1 (lGF-1), een overlevingsfactor. De IGF-1 receptor en mediator voor overleving AKT worden geactiveerd in bestraalde kanker-geassocieerde fibroblasten, waardoor hun aantat stijgt. Belangrijk is - dat colorectale kankercellen na behandeling met het secretoom van bestraalde kanker-geassocieerde fibroblasten ook activatie van de IGF-1 receptor en AKT vertonen. Dit resulteert in meer uitgerekte kankercellen en stimulatie van lactaat vrijstelling, extracellulaire verzuring, metabole activiteit en groei. Dezelfde effecten werden bekomen met recombinant IGF-1. Momenteel worden experimenten uitgevoerd om de betrokkenheid van IGF-1/ IGF-1 receptor signalering na te gaan bij de overlevingseffecten van bestraalde kanker-geassocieerde fibroblasten. Verder onderzoek zal uitwijzen of radiotherapie in combinatie met het blokkeren van IGF-1/AKT signalering de effectiviteit van de kankerbehandeling verbetert en bijwerkingen vermindert" "Optimalisatie van een innovatieve strategie die CD70-positieve fibroblasten elimineert om het effect van eerstelijnschemotherapie in vergevorderd dikkedarmkanker te verbeteren." "Julie Jacobs" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "In dikkedarmkanker bestaat er een sterke interactie tussen tumorcellen en tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs) . TAFs vormen als het ware een schild rond de tumor, wat het effect van therapie op de tumor sterk belemmert, en helpen tumoren om uit te zaaien. Toch is gebleken dat niet alle TAFs een even slecht effect hebben, wat het een grote uitdaging maakt om enkel de tumor-bevorderende TAFs gericht aan te vallen. Wij hebben zopas een groep TAFs geïdentificeerd bij patiënten met een zeer slechte prognose, die het eiwit CD70 dragen en betrokken zijn in uitzaaiing en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem. In deze studie willen we een optimale strategie ontwikkelen om CD70-positieve TAFs aan te vallen zodat we 1) het schild rond de tumor verwijderen; 2) het immuunsysteem activeren; en 3) uitzaaiingen reduceren. Tot slot willen we een nieuwe combinatie-behandeling testen van CD70-gerichte therapie met eerstelijnschemotherapie als een nieuwe behandelingsoptie voor patiënten met gevorderd dikkedarmkanker. Omdat we ook CD70-expressie hebben gevonden in pancreaskanker, kan deze studie ook de weg vrijmaken voor toepassing bij andere maligniteiten." "Identificatie en behandelen van de tumor ondersteunende cellen, kanker geassocieerde fibroblasten in lever kanker" "Inge Mannaerts" "Basis (bio)-medische wetenschappen" "Leverfibrose is het gevolg van langdurige leverschade en wordt gekenmerkt door grote hoeveelheden littekenweefsel, daarnaast is het de ideale groeibodem voor primaire levertumoren. Door zijn unieke dubbele bloedvoorziening wordt de lever ook vaak getroffen door uitzaaiingen van andere kankers zoals borst-, long-, en darmtumoren. In beide gevallen worden tumoren in de lever geassocieerd met hoge sterftecijfers en kankerbehandelingen die direct op de snel-delende en evoluerende kanker mikken falen in efficiëntie. In dit project gaan we met revolutionaire moderne technieken de kanker ondersteunende fibroblasten bestuderen en bepalen of ze afstammen van leverstellaatcellen. Leverstellaatcellen zijn aanwezig in elke lever en zijn normaal verantwoordelijk voor opslag van vitamine A en controleren de hoeveelheid bindweefsel in de lever. Bij leverschade, veranderen de stellaatcellen van functie en produceren ze grote hoeveelheden litteken. Ook bij leverkanker wordt aangenomen dat de stellaatcellen kankerondersteunend littekenweefsel produceren. In dit project zullen we daarom de littekenproductie door stellaatcellen proberen inperken met doelgerichte behandelingsstrategieën en vervolgens zullen we het effect op de tumoren analyseren. We verwachten dat door de kankerondersteunende cellen te behandelen de tumoren zelf minder zullen groeien en misschien ook gevoeliger gaan zijn aan huidige chemotherapie" "CD70-positieve fibroblasten elimineren in de tumormicro-omgeving om het effect van chemotherapie te verhogen in vergevorderd dikkedarmkanker" "Patrick Pauwels" "Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen - overige, Universiteit Gent, Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "In België wordt jaarlijks bij meer dan 7.000 Vlamingen colorectale kanker (CRC) of dikkedarmkanker ontdekt, wat het de derde meest voorkomende kanker in België maakt. Omdat de ziekte vaak asymptomatisch verloopt, wordt de diagnose meestal laattijdig gesteld en is het de derde meest voorkomende doodsoorzaak van kanker. In CRC bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving genaamd, die een belangrijke rol blijkt te spelen in de metastasering van de tumoren. De tumor kan zich namelijk enkel verder ontwikkelen als de omringende cellen dit toelaten. De meest voorkomende cellen van deze tumor micro-omgeving zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Deze cellen zijn sterk betrokken in het tumorproces. Door de interactie van de TAFs met tumorcellen kunnen ze de groei en metastase van de tumor sterk bevorderen. Verder gaan ze als het ware een schild vormen rond de tumor, wat het effect van chemotherapie op de tumor sterk belemmert. Toch is het recent gebleken dat niet alle TAFs even kwaadaardig zijn. Tot op de dag van vandaag konden we de goede TAFs niet onderscheiden van de slechte, wat het natuurlijk zeer moeilijk maakte om de tumor micro-omgeving gericht aan te vallen. Onze onderzoeksgroep heeft zopas een groep TAFs geïdentificeerd, gekenmerkt door het voorkomen van het eiwit CD70, die een belangrijke rol spelen in het uitzaaien van de tumor en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem, door een verhoging van het aantal regulatoire T-cellen (Tregs). Meer nog, deze CD70-positive TAFs kwamen enkel voor bij patiënten met een zeer slechte prognose. We vermoeden daarom dat het aanvallen van CD70-positieve TAFs leidt tot drie zaken: 1) Het verwijderen van het schild rond de tumorcellen; 2) Het opnieuw herkenbaar maken van de tumor voor ons immuunsysteem; 3) Het verminderen van uitzaaiingen door de tumor. Het doel van dit project is allereerst om te onderzoeken hoe we deze CD70-positieve TAFs het best kunnen aanvallen. Ten tweede gaan we het juiste behandelingsschema onderzoeken van CD70-therapie met chemotherapie die niet enkel de tumorcellen en TAFs aanvalt, maar ook tumorceldood opwekt die het immuunsysteem actief maakt. Ten derde gaan we op zoek naar interessante merkers in het bloed om de behandeling van de patiënt gemakkelijk op te volgen." "Ontrafelen van het synergistisch potentieel van CD70-gerichte CAR natuurlijke killer cellen met eerstelijns chemotherapie in 3D cultuurmodellen als een nieuwe combinatie behandeling voor gemetastaseerde dikkedarmkanker patiënten." "Evelien Smits" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "Ondanks de screeningcampagnes krijgen jaarlijks 8000 mensen in België de diagnose van dikkedarmkanker. Hiervan hebben 25% van de patiënten al metastases bij de diagnose en zullen er nog eens 40% metastases ontwikkelen tijdens hun verder ziekteverloop. De behandeling van patiënten in een vergevorderd stadium berust voornamelijk op multi-drug chemotherapieën die gecombineerd kunnen worden met doelgerichte therapieën, echter met weinig resultaat. Deze groep patiënten heeft dus nood aan nieuwe, verbeterde behandelingen. In dikkedarmkanker bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en de tumomicro-omgeving, waarin kanker-geassocieerde fibroblasten de meest voorkomende cellen zijn. Deze zijn ook betrokken bij de vorming, groei en migratie van de tumor, en kunnen een schild vormen rond the tumor dat de werking van systemische therapieën belemmert. Toch is het gebleken dat niet alle kanker-geassocieerde fibroblasten zorgen voor tumor progressie en is het belangrijk om selectief te gaan aanvallen. In ons lab hebben we als eerste een subgroep kanker-geassocieerde fibroblasten ontdekt met een hoge expressie van CD70 die meer voorkomen bij vergevorderde stadia en duidelijk geassoceerd zijn met tumor migratie en immuunsuppressie. Wij zijn ervan overtuigd dat het uitschakelen van deze CD70+ kanker-geassocieerde fibroblasten de werking van chemotherapie kan verbeteren. In dit project wil ik onderzoeken of een CD70-gerichte immuunceltherapie het effect van eerstelijns chemotherapieën sterk kan verbeteren gebruik maken van state-of-the-art 3D cultuur modellen en in-house ontwikkeld drug screen imaging platform." "Optimaliseren van FAP-gerichte theranostische radiofarmaca voor gepersonaliseerde kankerbehandeling." "Filipe Elvas" "Medicinale chemie (UAMC), Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)" "Het fibroblast activatie proteine (FAP) is een serine protease dat tot expressie komt op stromale cellen in > 90% van alle epitheliale kankers, terwijl de expressie ervan bijna niet gedetecteerd wordt in normale weefsels. Bovendien is de expressie van FAP in geactiveerde fibroblasten zeer beperkt en slechts tijdelijk in volwassen weefsels tijdens normale wondgenezing, ontsteking of fibrose. Kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs) vertegenwoordigen een subpopulatie van stromale cellen met een FAP-positief fenotype en zijn geassocieerd met een slechte prognose in verschillende kankers. De zeer focale expressie en kanker specifieke distributie van FAP maken van dit eiwit een veelbelovende merker voor diagnose en een aantrekkelijk therapeutisch doelwit. Voortbouwend op het succes van FAP-gerichte positron emissie tomografie (PET) radiotracers voor diagnostiek, worden FAP-gerichte radiofarmaceutische therapieën momenteel intensief onderzocht. Bovendien bieden FAP- gerichte radiofarmaca de mogelijkheid tot diagnostische beeldvorming en gerichte radionuclidetherapie gebruikmakend van hetzelfde ligand (theranostics), waardoor een gepersonaliseerde behandeling van kanker mogelijk wordt. Echter, de relatief snelle eliminatie uit de tumor en de inadequate farmacokinetiek van de huidige FAP-liganden vormen echter een groot probleem voor radioligandtherapie. Daarom is het doel van dit project om efficiënte FAP-radiotheranostics te maken. De radiotracers zullen in vitro geëvalueerd worden om de FAP activiteit en selectiviteit te beoordelen. Tenslotte zal een humaan kankermuismodel gebruikt worden om zowel de beeldvorming als het therapeutisch potentieel van onze FAP-radiotracers te evalueren. Indien onze strategie succesvol is, zal ze artsen helpen patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij een radionuclidetherapie gericht op FAP." "Manipulatie van fibroblast-gemedieerde proteolytische verknippingen in de cutane micro-omgeving van wonden en tumoren" "Geert van Loo" "Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie" "Ondanks de duidelijke associatie van weefselschade, chronische inflammatie en kanker, is er weinig geweten over de onderliggende moleculaire mechanismen. Hier wensen we de fibroblast-specifieke functie te onderzoeken van PRSS35 en ADAMTS4, twee proteasen die geïdentificeerd werden als uniek opgereguleerd in kanker-geassocieerde fibroblasten in de huid, in de extracellulaire matrix hermodellering die plaatsvindt gedurende regeneratieve en neoplastische responsen.  "