Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Priming lung cancer cells and the tumor microenvironment for an anticancer immune response with Auranofin." "Christophe Deben" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "In 2018 leidde longkanker nog steeds tot 18% van alle kanker-gerelateerde sterftes. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. In onze zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin (AF), een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt kankercellen doodt die een hoge expressie van mutant p53 hebben. AF inhibeert het antioxidant thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. Op dit moment is er echter weining geweten over de mechanismen waarop AF kankercellen kan doden en of AF de immuunsuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Volgens onze hypothese kan AF kankercellen doden via immunogene celdood waardoor het immuuunsysteem van de patiënt geactiveerd wordt om de kankercellen te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed de behandeling met AF heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of AF een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie." "Hoe werkt 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2 VD3) in op immuuncellen in autoimmuniteit?" "Chantal Mathieu" "Genexpressie Groep, Klinische en Experimentele Endocrinologie, Tracheale Transplantatie" "Validatie en toepassing van een Innovatieve analyse voor de functionele immunodynamische status van menselijke serum (sFIS) als bonafide immuno-oncologische biomarker" "Abhishek Garg" "Laboratorium voor Celstress & Immuniteit" "Biomarkers gelinkt aan de immunologische status van kankerpatiënten zijn cruciaal voor betrouwbare besluitvorming over behandelingsopties en patiëntbeheer. Biomarkers die de dynamische functionele immuunsignalering op niet-invasieve en gepersonaliseerde wijze kunnen vastleggen, zijn momenteel echter niet beschikbaar. Daarom hebben we een nieuwe, 'first-in-class', serum functionele immunodynamische status (sFIS) -test opgesteld, waarbij we een 'in sitro' (in situ/ in vitro) benadering gebruiken om het serum 'immunoom' te ondervragen. Bij eierstokkankerpatiënten schatte de sFIS-test met succes het risico op maligniteit en onderscheidde de differentiële overleving. Daarmee illustreerde het de co-diagnostische/co-prognostische bruikbaarheid ervan in. Maar afgezien van deze proof-of-concept, is verdere analytische/klinische validatie van het brede nut van sFIS-testen voor meerdere kankertypes en de immuno-oncologische toepassing ervan van cruciaal belang. Daarom willen we in deze studie de prestaties van sFIS-assays testen op sera van>800 patiënten met 5 verschillende kankertypes, met of zonder interventies tegen kanker (chirurgie, chemotherapie/radio/immunotherapie). Samen zullen deze onderzoeken de sociaaleconomische impact van de sFIS-assay aanzienlijk vergroten, waardoor heldere valorisatie- en hefboomeffectkansen worden gecreëerd." "Cellulaire stress en immuniteit bij gezondheid en ziekte: van multimodale moleculaire signalering tot translationele impact" "Abhishek Garg" "Laboratorium voor Celstress & Immuniteit" "Onze cellen worden voortdurend uitgedaagd met verschillende soorten dodelijke of niet-dodelijke stress. De cellulaire reactie op stress brengt intense intracellulaire communicatie met zich mee (bijvoorbeeld overleving versus celdood) die zich uiteindelijk uitbreidt naar intercellulaire communicatie die wordt gecontroleerd door ons immuunsysteem. Een combinatie van vroege (aangeboren) en latente (adaptieve) immuunreacties voelen en reageren constant op dergelijke stress en streven ernaar om de oorsprong ervan te elimineren. In zieke contexten zoals kanker raakt deze stress-immuniteitscyclus echter ernstig ontregeld. Het vakgebied van de immuno-oncologie streeft ernaar het evenwicht van de stress-immuniteitscyclus te herstellen door middel van immunotherapie. Niet alle patiënten of kankers reageren echter op de huidige immunotherapieën, wat ons gebrek aan voldoende kennis benadrukt over hoe kankercel-immuuncel-overspraak functioneert. In dit project willen we deze stress-immuniteitscyclus volledig ontleden, om zijn homeostatische en ontregelde ""avatars"" te begrijpen; en deze kennis te benutten om: (1) cellulaire en translationele immunologie achter immunoresistentie bij moeilijk te behandelen kankertypes; en (2) door multi-omics en functionele immuuntesten aangestuurde dynamische ontdekking van biomarkers bij kankerpatiënten, als leidraad voor patiëntenbeheer en therapeutische besluitvorming. Uiteindelijk willen we ons specialiseren in omgekeerde translationele benaderingen om de vooruitgang in immuno-oncologie te versnellen en de therapeutische vooruitzichten voor kankerpatiënten te helpen verbeteren." "Plasticiteit van regulatorische T-cellen en de onderliggende moleculaire mechanismen" "Susan Schlenner" "Adaptieve Immunologie" "Regulatorische T-cellen zijn onontbeerlijk voor een krachtige en gebalanceerde immuunrespons. Ze controleren de grootte van de immuunreactie en voorkomen auto-immuniteit. Defecten in regulatorische T-cellen kunnen leiden tot allergieën, auto-immuunziekten en zijn in ernstige gevallen zelfs dodelijk. Regulatorische T-cellen werden lang aanzien als terminaal gedifferentieerde cellen, nu is het echter duidelijk dat deze cellen een zekere plasticiteit bevatten. De omvang van deze plasticiteit, tot welke al dan niet gedifferentieerde cellulaire staten dit aanleiding kan geven, de biologische relevantie, alsook de onderliggende moleculaire en epigenetische mechanismen zijn onvoldoende gekend om plasticiteit van regulatorische T-cellen therapeutisch toe te passen. In deze studie trachten we de verschillende cellulaire staten van regulatorische T-cellen en hun moleculaire mechanismen te onderzoeken in nieuwe in vivo muizenmodellen. " "Het ontcijferen en blokkeren van nieuwe immuun-checkpoint die worden ingezet door stervende kankercellen, ter verbetering van anti-kanker immunotherapie" "Abhishek Garg" "Laboratorium voor Celstress & Immuniteit" "Het blokkeren van immuun-checkpoints (IC’s) die immuniteit tegen kanker remmen, via immuun checkpoint remmers (ICR’s), heeft een revolutie teweeggebracht in de klinische oncologie. Helaas reageert slechts een deel van de kankerpatiënten op ICR’s. Van een door biomarkers gestuurd, multimodaal therapeutisch regime wordt voorspeld dat het de werkzaamheid van ICR’s enorm verbetert. Daarin omvat één van de huidige strategieën tweedelijns-toepassing van ICR’s gericht op CTLA4 of PD1/PD-L1 na cytotoxische therapie. Deze strategie kan echter geen verklaring bieden voor de 'scheve' effecten van kankerceldood op het IC-landschap. Dergelijke scheeftrekkingen kunnen leiden tot het ontstaan van nieuwe 'alternatieve' IC's - een begrip dat wordt ondersteund door onze transcriptoomanalyses van patiënten. Een 'switch' naar alternatieve IC's kan de tumor resistent maken tegen ICB's die zich richten op CTLA4/PD1/PD-L1. Identificatie van dergelijke nieuwe IC's is dus van vitaal belang voor het ontwerpen van 'slimme' multimodale therapieën waarbij ICR's worden vergeleken met de IC's die bij voorkeur ingezet zijn door stervende kankercellen. Vandaar dat dit project de cross-talk tussen therapie-geïnduceerde kankerceldood en immuuncell-gekoppelde IC's wil ontcijferen; en de immunologische implicaties hiervan zal bestuderen, om een effectief combinatorisch immunotherapie-regime te creëren." "1: Identificatie van nieuwe genen verantwoordelijk voor auto-immuun/auto-inflammatoire aandoeningen bij kinderen.2: Systeemimmunologie voor het onderzoeken van bijwerkingen na immuuntherapie." "Stephanie Humblet-Baron" "Adaptieve Immunologie" "1/Hoewel er regelmatig nieuwe mutaties in genen worden beschreven die verantwoordelijk zijn voor monogenetische immuunziekten, worden deze vaak niet herkend/gediagnosticeerd. Onze onderzoeksgroep rekruteert patiënten met ernstige/nieuwe immuunziekten via de raadpleging van de pediatrische reumatologie van de UZ Leuven. Middels parallelle trio-familie 'next-generation sequencing' pogen we zeldzame kandidaat varianten te identificeren in het aangedane familielid. Door middel van diepgaand immunologisch onderzoek (bijv. immunofenotypering, transcriptomics en systeemimmunologie bioinformatica) en functionele validatie willen we vervolgens het ziektemechanisme achterhalen en een causale relatie aantonen tussen de kandidaat variant en het klinische en immunologische fenotype van de patiënt.2/De behandeling van kanker heeft recent veel interesse opgewekt dankzij opkomende immuuntherapieën. Deze behandelingen versterken het immuunsysteem om te vechten tegen kankercellen en heeft bewezen doeltreffend te kunnen zijn in patiënten met vergevorderde ziekte. Tijdens het stimuleren van het immuunsysteem tegen kankercellen kan ook het immuunsysteem over het algemeen geactiveerd worden wat inflammatie en auto-immuniteit met zich teweeg kan brengen. Tot heden is zeer weinig geweten over het immuun mechanisme achter deze neveneffecten. In dit voorstel willen we achterhalen hoe deze neveneffecten ontstaan aan de handvan geavanceerde technologieën om het immuunrespons van patiënten behandeld met immuuntherapieën te identificeren. We zullen ook gebruik maken van machine learning om te voorspellen welke individuen doeltreffend zullen reageren op de therapie en welke een grotere kans maken om neveneffecten te ontwikkelen." "Autofagie in inflammatie en inflammatoire aandoeningen (ATLANTIS), van fundamentele mechanismen naar experimentele therapie" "Peter Vandenabeele, Claude Libert" "Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie" "Autofagie is cruciaal in de (patho)fysiologie, waaronder ontstekingen, infecties en kanker. Autofagie functioneert als een overlevingsmechanisme door overleving te handhaven tijdens stress en door beschadigde organellen en toxische metabolieten, zoals eiwitaggregaten of intracellulaire pathogenen, te verwijderen. Het Atlantis onderzoeksconsortium (AuTophagy in InfLAmmatioN and inflammaTory dISorders) brengt een team samen van expert onderzoekers uit de complementaire onderzoeksdomeinen van autofagie, (kanker) celdood signalering, ontsteking signalering, angiogenese en atherosclerose, en medicijnscreening en medicinale chemie. We willen op een geïntegreerde manier de impact van autofagie en de farmacologische modulatie ervan bij verschillende vaatziekten bestuderen, nl. de interactie tussen endotheel en immuuncellen in experimentele modellen van sepsis, tumor-gedreven (lymfe-)angiogenese van bloed- en lymfe- endotheel, en atherosclerose." "Microbes-4-Immunity: single-cell gebaseerde sortering en onderzoek van het functionele microbioom in intestinale en extra-intestinale immuunhomeostase." "Triana Lobatón Ortega, Filip Van den Bosch, Tom Van de Wiele, Debby Laukens, Lars Vereecke" "Vakgroep Biotechnologie, Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie" "De hoge incidentie van chronische ontstekingen en auto-immuunziekten bij een Westerse levensstijl wordt geassocieerd met het microbioom. Het is echter bijzonder moeilijk om de functionele microbiota te identificeren die immuunontwikkeling en immuunhomeostase moduleren. Dit project zal via flowcytometrische celsortering, toegang tot klinische stalen en een uniek in vitro en in vivo technologie platform nieuwe inzichten genereren in microbe-gastheer interacties." "Inzicht in niet-genetische processen die het tumorecosysteem, kankerceldood en immuunevasie hermodelleren" "Patrizia Agostinis" "Laboratorium voor Celdoodonderzoek & Therapie (VIB-KU Leuven)" "Efficiënte tumoruitroeiing door middel van antikankertherapieën vereist effectieve therapie-gemedieerde tumorkrimping samen met de betrokkenheid van het immuunsysteem. De inductie van gereguleerde kankerceldood (RCD), die in staat is om anti-kanker responses te herstellen in plaats van te onderdrukken – zogenaamde immunogene celdood – is daarom een zeer wenselijk therapeutisch effect. De herkenning en klaring van residuele kankercellen vereist echter de inactivatie van verschillende immuunresistentiemechanismen. Een van deze mechanismen is het vermogen van kankercellen om cellulaire fenotypes en staten reversiebel te veranderen om zich zo aan te passen aan hun lokale en meer distale omgeving. Dit mechanisme komt meer en meer naar voren als een belangrijke therapeutische barrière. Metabole plasticiteit, tumor gedreven inflammatie en resistentie van therapie worden hoofdzakelijk ondersteund door autofagie, vaak verhoogd in tumoren, zowel in de kankercellen als in de tumorvasculatuur. Het overkoepelende doel van ons onderzoek is te om te onthullen hoe beslissende ‘cel lot’ netwerken (d.w.z. gereguleerde celdoodroutes, metabole en kwaliteitscontrolemechanismen) in kankercellen en de tumorvasculatuur de tumor micro-omgeving beïnvloeden en bijgevolg de immunovasculaire dialoog en (immuno)therapieresponses. Onze experimentele benadering combineert hypothesegedreven studies met methodologieën op wereldniveau, waarbij informatie wordt geïntegreerd die afgeleid is uit dynamische en meerlagige studies op moleculair, (inter)organellair, eencelling, weefsel (spatial omics) en organisme/patiënt niveau. We genereren en gebruiken ultramoderne transgene muismodellen om mechanistische gegevens te integreren en exploreren in preklinische modellen en deze bevindingen in klinische stalen te valideren. Met deze benaderingen streven we ernaar om nieuwe verbindingen te leggen, grenzen en disciplines te overschrijden en te kijken naar de complexiteit van kanker vanuit verschillende invalshoeken. We zijn van mening dat het beantwoorden van fundamentele vragen over kankercelbiologie centraal staat in het introduceren van nieuwe therapeutische mogelijkheden tegen kanker."