Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Ontcijferen van de enhancer logica, onderliggend aan cellulaire identiteit tijdens human neurale buis en neurale lijst ontwikkeling, gebruikmakend van single-cell multi-omics en machine learning." "Stein Aerts" "Laboratorium voor Computationele Biologie (VIB-KU Leuven)" "Precieze, robuuste and evolutionair geconserveerde mechanismen liggen aan de basis van de ontogenese van cellulaire identiteiten. Enhancers spelen een belangrijke rol, door de temporele en spatiële expressie van factoren betrokken in de identiteit van cellen te regelen. Eigenschappen van enhancers zijn reeds uitvoerig gedocumenteerd, doch zijn de fundamenteel moleculaire mechanismen onderliggend aan de werking van enhancers in grote maten onbekend. Het doel van dit project is om de enhancer logica onderliggend aan de cellulaire identiteit en patroonvorming in humane ontwikkeling te ontrafelen. Daarom zullen we gebruik maken van twee in vitro model systemen voor humane ontwikkeling; namelijk de differentiatie van neurale lijst en de ontwikkeling van de neurale buis organoïde. In deze systemen zullen we chromatine accessibiliteit en gen expressie meten op single-cell resolutie en verschillende tijdstippen. Artificiële intelligentie zal worden gebruikt voor de identificatie van enhancers en hun architectuur. Dit zal ook worden gevalideerd gebruik makend van in vitro massively parallel enhancer reporter assays en perturbatie studies. Dit project levert belangrijke data en een kader om humane mutaties te begrijpen; namelijk single-cell multi-omics data van de ontwikkeling van de neurale buis en lijst en een genoomwijde kaart van de onderliggende enhancer logica. Alsook fundamenteel inzicht in de moleculaire principes en architectuur van humane enhancers." "Enhancer logica en transcriptionele regulatie exploiteren om fenotype switching in melanomen te sturen" "Stein Aerts" "Laboratorium voor Computationele Biologie (VIB-KU Leuven), Laboratorium voor Moleculaire Kankerbiologie (VIB-KU Leuven)" "Enhancers zijn regulatorische genomische regio’s die een belangrijke rol spelen in genregulatorische netwerken. Tezamen met sekwentie-specifieke transcriptiefactoren die binden op de enhancers, regelen ze de expressie van hun doelwit genen, en, uiteindelijk, het fenotype van een cel. Melanomen zijn een van de meest gevaarlijk en moeilijk te behandelen kankertypes. Zowel de cellulaire heterogeniteit als plasticiteit van melanoom cel statussen dragen bij tot de agressiviteit van dit kankertype en de gemakkelijkheid waarmee melanomen drugresistent worden. Het doel van dit doctoraatsonderzoek was om de enhancer landschappen in melanomen te ontrafelen om zo regulatorische logica die onderliggend is aan de verschillende melanoma cel statussen beter te begrijpen. Aangezien active enhancers in het algemeen toegankelijk zijn, kunnen we ze bestuderen door de accessibiliteit van het chromatine te meten via bijvoorbeeld ATAC-seq. Allereerst hebben we gebruik gemaakt van zowel bulk als single-cell ATAC-seq op melanoom cellijnen waarin we de transcriptiefactor SOX10 onderdrukten. Het verlies van SOX10 imiteert de switch van een melanocytisch melanoom status naar een meer invasieve mesenchymaal-achtige status. Daardoor heeft de gegenereerde data ons toegelaten om de epigenomische dynamiek en heterogeniteit gedurende melanoma fenotype switching te bestuderen. Hierop volgend hebben we chromatine accessibiliteit data gegenereerd in melanoom cellijnen afkomstig van zes diersoorten. Daaruit konden we aantonen dat de twee meestvoorkomende melanoom statussen en hun master regulatoren geconserveerd zijn in verschillende diersoorten. We hebben een diepe studie gedaan naar de enhancer code in melanoma door comparatieve epigenomica te combineren met artificiële intelligentie. Dit heeft geleid tot onze hypothese dat SOX10 als ‘pioneer’ factor functioneert in melanocytische melanomen door enhancers te openen voor het binden van andere transcriptiefactoren, namelijk TFAP2A, MITF and RUNX. Voortgaande op dit werk hebben we via een hoge doorvoer enhancer reporter meting aangetoond dat MITF en ETS waarschijnlijk de belangrijkste bijdragers zijn voor de activiteit van melanocytische enhancers in melanomen. Ten slotte, door gebruik te maken van een microfluidisch single-cell migratie chip hebben we kunnen aantonen dat melanoomcellen in een intermediaire status op transcriptomics niveau zich ook voortbewegen met een intermediaire en heterogene snelheid.Tezamen heeft dit onderzoek geleid tot nieuwe inzichten in de enhancer code van melanomen en de specifieke rollen van transcriptiefactoren en regulatorische regio’s in verschillende statussen van melanoomcellen." "Deep learning oplossingen voor het ontcijferen van genregulatie in het menselijk brein" "Stein Aerts" "Laboratorium voor Computationele Biologie (VIB-KU Leuven)" "Het menselijk genoom bevat meer dan een miljoen enhancers en promotors die genexpressie regelen. De sequentie van deze regulatorische gebieden bepaalt welke transcriptiefactoren kunnen binden. Samen bepalen zij de identiteit van een cel. Ontcijferen hoe de DNA-sequentie van enhancers ten grondslag ligt aan celtype-specifieke activiteit is een belangrijke uitdaging in het verdere begrip van genregulatie. Bovendien is het grotendeels onbekend hoe meerdere enhancers samenwerken als een chromatine module om genexpressie te controleren. Om deze uitdaging aan te gaan zullen we grote single-cell ATAC-seq en RNA-seq atlassen gebruiken en nieuwe computationele strategieën ontwikkelen, grotendeels gebaseerd op convolutional neural networks en attention networks, om de logica van genregulatie in het genoom te leren. Belangrijke doelstellingen zijn het opnemen van grote input DNA sequenties rond elk gen om genexpressie en chromatine toegankelijkheid te voorspellen en te modelleren hoe dynamische reguleringsprogramma's in het genoom worden geïmplementeerd zoals feedback loops en repressie. We zullen deze modelbenaderingen optimaliseren in modelorganismen met compacte genomen (bv. Drosophila Melanogaster, C. Elegans), en hun potentieel beoordelen om celtypes te voorspellen op basis van de genoomsequentie. Vervolgens zullen we deze benaderingen gebruiken om genregulatie in het menselijk brein te ontcijferen, in vergelijking met verwante soorten." "Karakterisering van cis-regulatorische codes en netwerken in Drosophila door een combinatie van genetische perturbaties, digitale genexpressie en bioinformatica." "Stein Aerts" "Laboratorium voor Computationele Biologie (VIB-KU Leuven)" "Genregulatie is onontbeerlijk voor de uitvoering van ontwikkelingsprogramma's, de vorming van cellulaire en evolutionaire diversiteit, en het ontstaan van ziekten. Recente ontwikkelingen in de regulatorische genomica hebben geleid tot nieuwe inzichten in bepaalde aspecten van transcriptionele regulatie, maar de eigenlijke kennis van de genomische cis-regulatorische code en transcriptionele netwerken blijft beperkt. het doel van dit onderzoeksproject is om transcriptionele netwerken en nieuwe aspecten van de syntax en semantiek van de cis-regulatorische logica te ontrafelen. Gebruik makend van oogontwikkeling in de fruitvlieg Drosophila melanogaster en van recente technologische vooruitgang zowel in digitale genexpressie als in Drosophila genetica, tracchten we een compendium op te stellen van transcriptoom perturbaties doorheen de ontwikkeling van het oog. Vervolgens zullen we dit compendium in silico dissecteren om directe regulatorische interacties te voorspellen tussen transcriptiefactoren en doelgenen en zullen we de voorspellingen in vivo valideren door enhancer-reporter assays. Nieuwe methoden die in dit project gerealiseerd worden op een modelsysteem zullen een basis vormen voor de modellering en extrapolatie van regulatorische data, noodzakelijk om het humaan regulatorisch genoom te annoteren." "Ontcijfering van het genetisch programma van epitheelcellen" "Stein Aerts" "Laboratorium voor Computationele Biologie (VIB-KU Leuven)" "We zullen epitheliale weefsels in Drosophila melanogaster als modelsysteem gebruiken om de enhancer-logica die het epitheliale lot beheerst volledig te bestuderen." "Naar een cross- of multimodaal multiple-deficit model van ontwikkelingsdyslexie. Visueel en auditief temporele verwerking in relatie met aandacht en ruisonderdrukking bij personen met specifieke leesstoornissen." "Pol Ghesquière" "Gezins- en Orthopedagogiek (OE), Onderzoeksgroep Experimentele Oto-rino-laryngologie" "Dyslexie is één van de meest voorkomende ontwikkelingsstoornissen, vastgesteld bij 5-7% van de lagereschoolkinderen. Hoewel dyslexie recent intensief bestudeerd werd en er overeenstemming over is dat het om een ontwikkelingsstoornis gaat met erfelijke basis, is er nog geen wetenschappelijke consensus over de onderliggende cognitieve en biologische oorzaken van deze aandoening. Er is momenteel geen factor bekend die alle gedragssymptomen bij alle personen met dyslexie kan verklaren. We moeten dus een beroep doen op multipledeficit modellen om deze complexe stoornis te kunnen begrijpen. Dit doctoraatsproject wil in de eerste plaats de bevindingen rond de auditieve temporele verwerkingstheorie repliceren. Ten tweede, willen we nagaan of er ook evidentie te vinden is voor een visueel analogon van deze causale theorie. Aangezien tot nu toe slechts weinig studies simultaan visuele en auditieve verwerking hebben bestudeerd in dezelfde groep van personen met dyslexie, willen wij ten derde bij onze groep met dyslexie nagaan of de auditieve en visuele verwerkingsproblemen cross-modaal zijn dan wel modaliteitspecifiek zijn. Ten vierde willen we exploreren of deze tekorten als ruisonderdrukkingstekorten kunnen geïnterpreteerd worden, of veeleer aandacht-gerelateerd zijn. Op die manier kunnen we ontrafelen of ruisonderdrukking moet gezien worden als een alternatieve verklaring voor, een aanvulling bij of een verdere specificering van de hypothese rond temporele verwerkingstekorten." "Zirkonium(IV)/Cerium(IV) bimetallische metaal-organische roosters, als nieuwe redox actieve artificiële proteasen: een systematische studie van moleculaire interacties en katalytische eigenschappen" "Tatjana Vogt" "Duurzame Chemie voor Metalen en Moleculen" "Metaal-organische roosters (MOFs) zijn een interessante nieuwe klasse van poreus materiaal met applicaties gaande van gas opslag voor waterstof energie en absorptie materialen voor nierdialyse tot katalysator voor de splitsing van proteïnen (hydrolyse). MOFs bestaan uit zuurstof clusters verbonden door koolstof-gebaseerde linkers resulterend in een hoog gestructureerd kristal met bepaalde porie grootte. Door variatie van metaal en de soort linker kan een oneindige variatie aan MOFs geproduceerd worden en is het mogelijk om specifieke functies te incorporeren. In dit project zullen we kijken hoe efficiënt MOFs proteïnen kunnen hydrolyseren. MOFs splitsen proteïnen in grotere fragmenten vergeleken met de traditionele hydrolyse methoden wat identificatie van fragmenten vergemakkelijkt en daardoor is het gebruik van MOFs van grote waarde voor toekomstig onderzoek in proteomics. De zirkonium MOFs zijn de meest robuuste en zeer efficiënt voor proteïnen hydrolyse en andere structurele eigenschappen of betere katalytische prestaties kunnen bekomen worden door andere metalen te gebruiken. Cerium-MOFs bijvoorbeeld hebben betere katalytische eigenschappen dan Zr-MOFs maar zijn echter minder stabiel. In dit project gaan we daarom een reeks MOFs synthetiseren die zowel cerium als zirkonium bevatten met 5 verschillende structuren en porie grootte om de stabiliteit van Zr-MOFs te combineren met de katalytische activiteit van de Ce-MOFs." "De evaluatie van nanomateriaal-gemedieerde inductie van immunogene celdood als nieuw therapeutisch agens tegen kanker" "Stefaan Soenen" "NanoHealth en Optische Beeldvorming, Translationeel Cel- en Weefselonderzoek" "Hier proberen we deze intrinsieke eigenschappen van NMs te benutten om het immuunsysteem te activeren, gekoppeld aan hun selectieve toxiciteit voor kankercellen. We zullen eerst het vermogen van de NMs bestuderen om kankerceldood te induceren op een manier die het immuunsysteem activeert (immunogene celdood). Vervolgens zullen we kijken naar het vermogen van de NMs om als therapeutische agentia te werken, hetzij zelf of in combinatie met gebruikelijke immunotherapeutische middelen tegen een reeks tumormodellen met verschillende niveaus van immuunsuppressie." AsthenesLAB "Andreas von Leupoldt" "Onderzoeksgroep Revalidatie bij Inwendige Aandoeningen, Gezondheidspsychologie, Onderzoeksgroep Experimentele Oto-rino-laryngologie, Respiratoire Aandoeningen en Thoraxheelkunde (BREATHE), Translationeel Onderzoek van Gastro-enterologische Aandoeningen (TARGID)" "Lichamelijke klachten zoals pijn, ademnood en tinnitus komen vaak voor. Initieel hebben ze een protectieve functie; ze motiveren gedrag dat herstel en genezing ondersteunt. Wanneer ze echter chronisch worden, verliezen ze deze protectieve functie en geven ze aanleiding tot heel wat lijden, handicap en (maatschappelijke) kosten. Het interdisciplinaire ASTHENES onderzoek beoogt de biogedragsmatige processen te ontrafelen die verantwoordelijk zijn voor het ontwikkelen, het omkeren van de chronificatie van aversieve lichamelijke klachten, alsook het identificeren van voorspellers hierin. Het Asthenes onderzoek is nu op kruissnelheid, en AsthenesLAB biedt de noodzakelijke voorwaarde om onze wetenschappelijke doorbraken te bestendigen en verder uit te diepen: (1) EEG Error-Related Negativity als een neural endophenotype voor de ontwikkeling van lichamelijke symptomen, (2) nieuw Robot paradigma voor het bestuderen van vermijding in virtuele omgevingen, (3) Trancutane Vagale Zenuwstimulatie voor beter doen uitdoven van lichamelijke symptomen. AsthenesLAB zal ondersteuning bieden aan een sterk interdisciplinair onderzoeksteam van psychologen, psychiaters, gastroenterologen, audiologen, pneumologen en revalidatiespecialisten, die hun krachten bundelen voor het opzetten van een geïntegreerd multilevel theoretische model dat een beter inzicht biedt in het ontstaan van deze klachten, alsook aanwijzingen levert voor de ontwikkeling van nieuwe en meer efficiënte behandelinsgmogelijkheden." "Nieuwe methoden en 4D-XCT-hulpmiddelen voor in situ karakterisering van materialen en hun microstructurele veranderingen tijdens functionele testen" "Martine Wevers" "Structurele Materialen (SCALINT)" "Het algemene doel  van het project is de realisatie van een geïntegreerde 4D X-stralen Computer Tomografie (4DXCT) toolbox voor het in situ mechanisch testen en analyseren van vezelige materialen. Twee representatieve voorbeeldstudies van vezelige materialen, waarvan het mechanisch gedrag en de schadeontwikkeling nog onvoldoende begrepen zijn, zullen de algemene toepasbaarheid van onze aanpak demonstreren: 3D geprinte composietmaterialen (3DPCM) en biologische weefsels (meer specifiek huidweefsel en de bot-pees interfase). De toolbox zal bestaan uit (i) een generische in situ belastingscel,(ii) niet-invasieve contraststoffen en (iii) geavanceerde beeldverwerking-, reconstructie- en modelleringstools.  Deze nieuwe karakteriseringsaanpak zal een sterk verbeterd inzicht opleveren in het dynamisch mechanisch gedrag bij het belasten van de twee types vezelige materialen."