Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "IGF-1 in tumor progressie van multipel myeloom: effecten op celcyclus en UPR respons." "Eline Menu" "Immunologie en Microbiologie" "Multipel myeloom (MM) is nog steeds een ongeneeslijke plasmacel kanker, gekenmerkt door de expansie van de kwaadaardige cellen in het beenmerg (BM) [1]. De MM cel ontwikkelt ofwel uit een B cel die somatische mutaties heeft ondergaan, een plasmablast of plasmacel (PC). Normale PC zijn gearresteerd in de G1 fase van de celcyclus en worden strikt gecontroleerd door apoptose. In MM zijn deze controles verloren gegaan waardoor de cellen het fenotype van ""actieve"" of delende PCs krijgen [2, 3]. MM cellen verblijven in het BM waar zij interageren met de stromale componenten via adhesie moleculen en cytokines om noodzakelijke groei en overlevingssignalen te ontvangen. IGF-1 is in recente jaren beschreven als één van de belangrijkste groeifactoren, die niet alleen proliferatie en overleving van de MM cellen induceert maar ook bijdraagt tot de veranderingen in de BM micro-omgeving [4-8]. MM cellen veranderen namelijk deze micro-omgeving in hun voordeel door de extracellulaire matrix af te breken, en angiogenese en osteolyse te induceren. Deze bevindingen tonen het belang aan van de micro-omgeving in MM tumor ontwikkeling. Aangezien MM nog steeds fataal is, is het noodzakelijk nieuwe therapeutische doelen te vinden om de ziekte de baas te blijven. In dit project gebruiken we de 5TMM modellen. Deze modellen zijn oorspronkelijk ontwikkeld door J. Radl [9]. Myeloom ontstaat spontaan in C57BL/KaLwRij muizen, ouder dan 2 jaar, met een incidentie van 0.5%. Dit myelomateus BM kon dan intraveneus getransplanteerd worden in jonge syngene naieve muizen en zo werden er verscheidene in vivo modellen gecreëerd, elk met hun eigen karakteristieken [10]. De 5TMM modellen hebben veel kenmerken gelijkaardig met de humane ziekte. Het 5T2MM model is een traag groeiend model en 5T2MM muizen ontwikkelen ook osteolytische botziekte. Het 5T33MM model ontwikkelt sneller en zonder lytische lesies. Van dit model is er een klonaal identieke, stroma independente in vitro variant gecreëerd, de 5T33MMvt lijn [10, 11]. Gezien we in ons labo reeds vastgesteld hebben dat IGF-1 een multifunctionele rol speelt (migratie, survival, angiogenese,...) willen wij in een eerste luik de effecten van IGF-1 nagaan op de celcyclus. De celcyclus is namelijk ontregeld in MM cellen, waardoor de cellen blijven delen. Het preciese mechanisme is echter onduidelijk. De celcyclus is voornamelijk geregeld ter hoogte van de progressie van G1 naar S via de cyclinedependente kinasen (Cdks), in samenwerking met de regulerende subeenheden, de cyclines. Cdk4 en Cdk6, elk in combinatie met één van de drie D cyclines (D1, D2 en D3) zorgen ervoor, door fosforylatie van specifieke serine residues op Rb (pS-Rb), dat de cellen (opnieuw) de celcyclus ingaan en doorlopen tot halfweg G1. Na het controlepunt halfweg G1, zijn cycline D-Cdk4/6 en cycline E-Cdk2 noodzakelijk om de cel in de S fase te brengen door threonine fosforylatie van Rb (pST-Rb). Dit leidt tot het vrijkomen van de E2F transcriptie factor, onontbeerlijk voor toegang tot de S fase. De functies van de Cdks worden negatief beïnvloed door de Cdk inhibitoren (CKIs), die bestaan uit een familie INK4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c en p19INK4d) en een familie Cip/Kip proteinen (p21Cip1, p27Kip1 en p57Kip2) [12]. We onderzoeken momenteel de mechanismen verantwoordelijk voor de celcyclus ontregeling in de 5TMM modellen. In deze modellen hebben we reeds ontdekt dat, net als in humane MM cellen, het de co-activatie van Cdk4-cyclin D2 is die voornamelijk de celcyclus stimuleert [13]. Nu willen we nagaan hoe IGF-1 de werking van de celcyclus beinvloedt; namelijk of IGF-1 nieuwe proteïnen aanschakelt of dat het de activatie van de reeds active proteïnen versterkt. We zullen op Western Blot de expressie bekijken van cyclin D1, D2, D3, Cdk 4, 6 en pRb. We zullen ook de mogelijke suppressie van de celcyclus inhibitoren nagaan zoals p27, p18. In een tweede deel willen we onderzoeken of contact met BM stromale cellen, die een beschermend effect op MM cellen hebben, dezelfde effecten induceren. Deze studies zullen de effecten van IGF-1 als proliferatiefactor verder elucideren. In een tweede luik willen we de effecten van IGF-1 op de ""unfolded protein response"" bestuderen. Myeloma PC secreteren namelijk een grote hoeveelheid monoclonaal proteïne. Deze immunoglobulines worden gevouwen tot hun tertiaire structuren in het endoplasmatisch reticulum (ER) [14]. Daar behoudt de unfolded protein response of ""UPR"" het evenwicht tussen het ritme van proteïne aanmaak en ""protein folding"". Wanneer het ER een stress signaal krijgt, zal activatie van de UPR leiden tot een verhoogde proteïne folding, een verhoogde afvoer van misfolded proteïnen en een overlevingssignaal. Als de UPR echter het evenwicht niet kan herstellen, dan ontstaat er een accumulatie van misfolded proteïnen, wat uiteindelijk zal leiden tot een apoptose signaal. Het mechanisme van deze UPR (zie figuur 1) begint bij de dissociatie van het ER proteïne BiP van ATF-6, IRE-1 en PERK, wat leidt tot de activatie van deze laatste. ATF6 regelt de expressie van de genen betrokken bij de UPR zoals BIP en XBP1. IRE-1 activeert dan XBP1 door cleavage van het XBP1 mRNA tot XBP1s. XBP1 zorgt voor een positieve feedback signaal en translatie van pro-survival genen. Het is ook aangetoond als cruciaal bij PC ontwikkeling [15]. PERK zal eIF2a fosforyleren waardoor het inactief wordt, resulterend in een halt in proteïne synthese. Wanneer de cel zich niet kan herstellen zullen PERK en ATF6 CHOP induceren, wat leidt tot de inductie van pro-apoptotische genen en celcyclus arrest. Het is beschreven dat deze celcyclus arrest ontstaat doordat translatie van cyclin D1 mRNA geblokkeerd wordt. IRE1 zal ook JNK activeren en tenslotte wordt de intrinsieke apoptose weg (caspase 3 en 9) geactiveerd [16-18]. Figuur 1: De activatie van de UPR door ER stress Het is niet duidelijk of de UPR, die zowel pro als anti-apoptotisch werkt, ook een rol speelt bij drug resistentie en of groeifactoren deze weg beinvloeden. Wij zullen in dit project nagaan of in de eerste plaats een UPR signaal constitutief aanwezig is in 5T33MM cellen en of dit signaal verschilt tussen de stroma dependente 5T33MMvv cellen en de stroma independente 5T33MM vitro cellen. Het is namelijk beschreven dat de ATF6/ XBP1 weg continu actief is bij Ig-producerende PCs [19]. Hiervoor zullen we de expressie van deze proteïnen betrokken bij de UPR meten via Western Blots. We gaan kijken of XBP1s proteïne uitgedrukt wordt en of ATF6 translocatie ondergaat van het cytoplasma naar de nucleus door cellysaten te scheiden in een nucleaire en cytoplasmatische fractie. We zullen vervolgens nagaan hoe IGF-1 als survivalfactor dit proces beïnvloedt, of de pro-survival weg aangeschakeld wordt. Daarnaast willen we nagaan of de IGF-1R inhibitor picropodophyllin of ""PPP"" dan eerder de pro-apoptotische signalen versterkt. Hierbij gaan we kijken naar het effect van IGF-1/PPP op de splicing van XBP1 mRNA naar XBP1s, de translocatie van ATF6 en de expressie van het proapoptotische CHOP. Als positieve controle gebruiken we thapsigarin of tunicamycin die gekende ER stress inducers zijn. Daarnaast gaan we ook kijken of de intrinsieke/extrinsieke apoptose weg geactiveerd wordt via caspase 3, 8 en 9 metingen, dit zowel via FACS analyse als Western Blot. Preliminaire onderzoeken hebben reeds aangetoond dat JNK constitutief geactiveerd is in 5T33MMvv cellen. Dit onderzoek zou meer inzicht moeten geven in de mechanismen van drug resistentie, de rol van IGF-1 in MM en mogelijks nieuw therapeutische doelwitten identificeren." "Moleculaire genetica van mantle cell lymphoma." "Iwona Krajewska" "Laboratorium voor Genetica van Kwaadaardige Aandoeningen, Translationeel Cel- en Weefselonderzoek, Departement Menselijke Erfelijkheid" "Mantelcellymfoom (MCL) is een goed gedefinieerde B-cel maligniteit met een slechte prognose en een korte overleving. MCL wordt gekenmerkt door de t(11;14)(q13;q32), die leidt tot overexpressie van cycline D1, een belangrijke regulator van de G1 fase van de celcyclus. Deze tumor toont een sterke genomische instabiliteit, zoals weerspiegeld door de complexe karyotypes en talrijke niet-recurrente secundaire afwijkingen die vermoedelijk een belangrijke rol spelen zowel bij het ontstaan als het voortschrijden van de ziekte. Genomische afwijkingen in MCL zijn nog niet volledig gekarakteriseerd en de targets van de vele secundaire veranderingen die kunnen bijdragen tot de ontwikkeling en progressie van MCL, in interactie met t(11;14) zijn nog niet geïdentificeerd. Het voorgestelde project heeft tot doel een uitgebreide analyse uit te voeren van een grote reeks van MCL, met behulp van de meest recente cytogenetische modaliteiten en hoge resolutie genomische scanplatformen. We verzamelden 300 cytogenetisch gedocumenteerde gevallen van MCL, waaronder 80 gevallen met 1 tot 6 follow-up biopten. Het genoom van deze lymfomen zal worden in kaart gebracht met behulp van de nieuwe generatie genomische arrays, die submicroscopische genomische afwijkingen kunnen detecteren met de hoogst beschikbare resolutie van 300-1000 bp. Door het bestuderen van de oorspronkelijke alsook follow-up MCL biopten op een genoom-brede manier, gaan we op zoek naar nieuwe recurrente genomische afwijkingen en patronen, die potentieel van belang zijn voor de ontwikkeling van de ziekte, de ziekteclassificatie, prognose, evolutie en de therapiegevoeligheid." "Sub-jaarlijkse cycliciteit in moderne en paleoklimaat-archieven: oplossen van seizoensgebonden invloed op het oude en moderne klimaat." "Niels De Winter, Philippe Claeys" "Wetenschappen van het Systeem Aarde, Scheikunde, Analytisch- Milieu- & Geo-Chemie" "De studie van de paleoklimatologie heeft de aard onthuld van fundamentele mechanismen die het aardse klimaat sturen door middel van de geologische geschiedenis. Dergelijke mechanismen omvatten grootschalige forceermechanismen die het klimaat beheersen over een breed bereik van tijdschalen. De respons van verschillende klimaatparameters in de tijd wordt gemeten met behulp van geochemische proxies zoals (stabiele) isotoopverhoudingen, (spoor) element-abundanties en andere eigenschappen van sedimentair gesteente. De opname van deze proxies in afzettingsgesteenten is gerelateerd aan de toestand van verschillende omgevingsparameters. Klimaat kan worden gereconstrueerd met behulp van geochemische proxy-records, die de evolutie van het klimaat in de loop van de tijd onthullen. Klimaatmodellen kunnen worden gekalibreerd met behulp van deze paleoklimatologiegegevens. Deze modellen kunnen vervolgens worden gebruikt om weer en klimaat in de toekomst te voorspellen. Verreweg het grootste deel van het paleoklimatologische onderzoek heeft zich gericht op klimaatfluctuaties op het moment van resolutie van orbitale (Milankovitch) cycli, zoals klimatologische precessie (~ 21 kyr), obliquity (~ 41 kyr) en excentriciteit (~ 100 kyr) en lagere frequentiecycli , tot tektonische schaal (> 1 Gyr). Onlangs heeft de reconstructie van klimaatvariatie bij hogere resolutie (sub-Milankovitch naar een sub-jaarschaal) meer aandacht gekregen. Dergelijk onderzoek is van groot belang voor het begrijpen van het klimaat op de schaal van een menselijke levensduur en is van bijzonder belang in het antropogene debat over klimaatverandering. Onderzoek naar seizoensvariatie in klimaatproxies levert belangrijke gegevens op, waardoor de onzekerheden in langetermijnklimaatreconstructies worden beperkt en in de context van korte tijdschaalvariaties worden geplaatst. Het belang van het bestuderen van het klimaat op deze korte tijdschema's wordt geïllustreerd door het feit dat de variatie in klimaatparameters gemeten over één jaar hoger is dan de gereconstrueerde variatie in deze parameters in de afgelopen 5 miljoen jaar. Dit maakt de seizoenscyclus de belangrijkste cyclus bij klimaatschommelingen. Het meeste halfjaarlijkse schaalonderzoek richt zich op de periode van het Quartair. Sub-jaarlijkse schaal-proxy-records van deep-time-instellingen zijn echter essentieel voor het begrijpen van het klimaat op aarde in tijden van niet-ijsklimaat, omdat deze instellingen een betere analogie bieden voor het toekomstige kasklimaat. Deze studie evalueert het gebruik van multi-proxy-records afgeleid van verschillende soorten sedimentaire afzettingen voor het reconstrueren van seizoensvariaties in klimaatparameters. Zowel Quarternaire als deep-time records van sub-jaarlijkse variatie worden bestudeerd en vergeleken met records die een moderne analoog bieden. Op deze manier kan de relatie tussen de proxy-records en het werkelijke klimaat worden bestudeerd en kan het succes van het gebruik van de proxy-records voor seizoensgebonden klimaatreconstructie worden geëvalueerd. Het project zal nieuwe methoden onthullen om seizoensvariaties in paleo-omgeving te bestuderen en evalueren het succes van het gebruik van meer goed bestudeerde proxy-records daarbij. Naast het evalueren van methoden voor de sub-jaarlijkse klimaatreconstructie, zullen de resultaten van het project bijdragen aan ons begrip van het klimaatsysteem, de klimaatmodellen helpen verbeteren door nieuwe grondwaarheidsdata te verstrekken om ze te kalibreren, en een basis vormen voor de interpretatie van andere ( hoge resolutie) klimaatregistraties." "Moleculaire regeling van microgliale migratie door P27 Kip1" "Neurowetenschappen, Fysiologie" "De ontwikkeling van de hersenen is een complex proces dat in geval van storingen kan leiden tot morfologische en functionele afwijkingen in de hersenen. Zulke afwijkingen komen voor in neuro-ontwikkelingsstoornissen zoals autisme en schizofrenie. Microglia zijn de immuun cellen van de hersenen en dragen bij aan de ontwikkeling en het behoud ervan. Microglia zijn verantwoordelijk voor het snoeien van een teveel aan verbindingen in de hersenen, en dit doen ze door een proces dat fagocytose wordt genoemd. Om hun taken op het juiste moment en de juiste plaats te kunnen uitvoeren, migreren microglia in de hersenen. Zowel migratie als fagocytose vereisen een strikte controle van de cellulaire bewegingen of motiliteit. Er blijven echter nog veel vraagtekens bestaan over de moleculaire mechanismen die deze motiliteit in microglia controleren. In ontwikkelende neuronen daarentegen werd P27 (cyclin dependent kinase inhibitor p27kip1) geïdentificeerd als eiwit dat cellulaire migratie stuurt door het moduleren van het cellulaire skelet. Omdat de aanwezigheid van p27 is aangetoond in microglia en de microgliale motiliteit het resultaat is van herschikkingen in het cellulaire skelet, stellen wij dat p27 migratie en phagocytose van microglia controleert. Dit project zal de kennis rond hersenontwikkeling verbeteren en opent de weg naar nieuw onderzoek over disfunctie van microglia in neurologische aandoeningen." "De volgende generatie Organische Rankine Cycli (NextGenORC)." "Aviel Verbruggen" "Engineering Management" "Dit project beoogt strategisch onderzoek naar de volgende generatie van Organische Rankine Cycli (ORC).Vooreerst zal er onderzoek worden verricht naar diverse nieuwe cyclusarchitecturen die mikken op een hogere efficiëntie. Een interessante optie is het gebruik van superkritische cycli.Ten tweede is het de bedoeling om onderzoek te verrichten naar efficiënte systemen voor kleinere vermogens. Hiervoor wordt er specifieke expandertechnologie beoogd, gebruik makende van geavanceerde CFD algoritmen." "Micro-mechanische karakterisatie van vermoeiingsscheuren in brosse bouwmaterialen" "Stijn François" "Bouwmechanica, Bouwmaterialen en Constructies" "Tijdens hun levensduur worden constructies vaak onderworpen aan cyclische belastingen zoals verkeersbelasting, wind- en golfbelasting of thermische belasting. Voor brosse bouwmaterialen zoals metselwerk, beton of mortels kan cyclische belasting leiden tot een vermoeiingsproces. Vermoeiing van brosse bouwmaterialen zal belangrijker worden naarmate structuren meer en meer ontworpen worden voor optimale duurzaamheid en materiaalgebruik: dit resulteert over het algemeen in een toename van spanningen en maakt het ontwerp gevoelig voor vermoeiing.Vermoeiing in bouwmaterialen wordt typisch gekarakteriseerd door S/N-curves. S/N-curves bieden een empirische relatie tussen het aantal cycli tot falen van specifieke materialen en constructiedetails, maar vereisen veel langdurende vermoeiingsproeven ter kalibratie. We streven naar de ontwikkeling van een alternatieve aanpak op basis van laag-cyclische vermoeiingstesten met geavanceerde technieken voor het detecteren en kwantificeren van microscheuren. Nieuwe, realistische breukmodellen worden ontwikkeld en gekalibreerd op basis van een beperkt aantal laagcyclische vermoeiingstesten.Dit zou het aantal experimenten om S/N-curves te kalibreren sterk verminderen, waardoor een snelle beoordeling van de resterende levensduur van verouderde infrastructuur mogelijk wordt en de ontwikkeling van hoogperformante, duurzame bouwmaterialen versneld wordt." "De rol van fosfor bij bosherstel in het Congobekken" "Pascal Boeckx" "Vakgroep Omgeving, Vakgroep Groene Chemie en Technologie" "Tropische bossen spelen een cruciale rol in de globale koolstofcyclus. Biosfeer-atmosfeer uitwisseling van koolstof wordt bepaald door nutriëntenkringlopen via hun impact op bosgroei en dynamiek. Het Afrikaanse continent heeft het op één na grootste aaneengesloten bekken van tropisch regenwoud ter wereld en wordt onderworpen aan een toenemende menselijke druk via landbouw, wat resulteert in toenemende ontbossingspercentages. Deze studie richt zich op het begrijpen van de biogeochemische interacties in hergroeiend bos. De studie zal zich richten op de geschiedenis van landgebruik en de invloed van atmosferische fosfor (P) op het biogeochemische en ecologische herstel van Afrikaanse hergroeibossen. De biogeochemische kennis van het regenereren van tropische bossen is momenteel beperkt tot 'momentopnamen' of langere termijn monitoring van alleen de koolstofcyclus. Deze studie wil monitoringactiviteiten op langere termijn over N- en C-cycli samenvoegen met de P-cyclus langs goed gedocumenteerde locaties in het centrale deel van de Congo, en zal resulteren in de eerste studie die C-N-P-cycli integreert in verschillende fases van boshergroei in het Congobekken. Dit is belangrijk voor een toekomst waarin secundaire wouden overvloediger worden dan primaire wouden in de tropen" "De macro-economie van bedrijfsschulden: oorzaken en gevolgen van de overhangende bedrijfsschulden." "Martien Lamers" "Vakgroep Economie" "Ondanks de impact op productiviteit en financiële stabiliteit blijft het effect van de bedrijfsschuldgraad op de macro-economie onderbelicht. Dit voorstel onderzoekt de rol van het sentiment van banken in de structurele toename van bedrijfsschulden in een model met banken die zich irrationeel gedragen. Dit wordt empirisch getest met een sentimentindicator die geconstrueerd wordt aan de hand van een text mining-analyse." "Belgian Economy Today: Een hoge frequentie data aggregatie en visualisatie platform voor adequate en tijdige economische analyse" "Rudi Vander Vennet" "Vakgroep Economie" "In turbulente Covid-19-tijden ervaren we schokken die een onmiddellijke impact hebben op de financiële situatie van economische actoren. Het meten van deze veranderingen met boekhoudkundige gegevens, maandelijkse enquêtes of trimestriële macro-economische data leidt tot cijfers die niet actueel of accuraat zijn: ze zijn niet gedetailleerd genoeg en worden gepubliceerd met een vertraging. De oplossing hiervoor is Belgian Economy Today. Dit digitaal platform verzamelt, verspreidt en visualiseert op een gestructureerde manier de hoogfrequente informatie die is ingebed in big datasets van bedrijven en overheden die elektronische betalingen, elektriciteitsverbruik, mobiliteit, spaargedrag en de berichtgeving in de media over de economie registreren. Ons Belgian Economy Today-platform biedt drie types van functionaliteit. Ten eerste is het een hub voor gegevensaggregatie -en verspreiding. Het verzamelt de relevante gegevens en stelt ze beschikbaar in een handig gegevensformaat voor economische analyse. Ten tweede is het een visualisering-en analyseplatform waarmee gebruikers kunnen dynamisch ontdekken hoe de huidige gegevens afwijken van hun gedrag in normale tijden. Ten derde is het een communicatieplatform waar economische analisten hun data, modelresulaten en interpretatie kunnen uitwisselen. Voor elke functionaliteit ontwikkelen we de data science-technieken en de eindgebruiker-tool om het platform adequaat en actueel te maken voor de analyse van de Belgische economie." "De wisselwerking tussen voedingsprijzen, de macro-economie en het monetair beleid" "Gert Peersman" "Vakgroep Financiële Economie" "In dit project analyseren we de wisselwerking tussen voedingsprijzen, macro-economische variabelen zoals inflatie en economische activiteit en het monetaire beleid. De nadruk ligt op het in kaart brengen van het transmissiemechanisme en verschillen tussen landen."