Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Nieuwe uitdaging voor Brugada syndroom onderzoek: identificatie van genetische modificerende factoren." "Maaike Alaerts" "Medische Genetica (MEDGEN)" "Brugada syndroom (BrS) is een autosomaal dominante elektrische aandoening van het hart, die gekarakteriseerd wordt door ventrikel aritmieën en een significant risico op plotse hartdood. Het veroorzaakt tot 20% van de gevallen van plotse hartdood in mensen jonger dan 45 jaar met een structureel normaal hart. Momenteel zijn meer dan 25 genen, inclusief het SCN5A gen, geassocieerd met BrS, maar mutaties in deze genen worden slechts in 30% van de patiënten gevonden. Een ander belangrijk onopgelost aspect van BrS is de opmerkelijke variabiliteit in expressie van de ziekte, van een volledig asymptomatisch verloop over milde aritmie tot plotse hartdood, dat zelfs binnen families met eenzelfde mutatie terug te vinden is. Genetische modificerende factoren moeten een belangrijke rol spelen in dit fenomeen en de identificatie van zulke modifiers is het doel van dit project. Ik zal hiervoor gebruik maken van een unieke verzameling BrS families met een Belgische founder mutatie in SCN5A die via onze cardiogenetica kliniek gerecruteerd werden en duidelijke variabele expressiviteit vertonen. Vier asymptomatische mutatiedragers en vier mutatiedragers met ernstig fenotype werden zorgvuldig geselecteerd voor volledige genoom en RNA sequenering. Dit laatste zal ik uitvoeren op RNA geïsoleerd uit cardiomyocyten gederiveerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen van deze mutatiedragers, een zeer innovatief celmodel. Combinatie van deze genoom en transcriptoom data in een zeer weldoordachte analyse, zal me zeker in staat stellen om de modificerende genen te identificeren die aan de basis liggen van de geobserveerde intra-familiale fenotypische variabiliteit. Dit resultaat zal leiden tot een significant verbeterd inzicht in de mechanismen die BrS veroorzaken, de ontwikkeling van nieuwe therapieën stimuleren en een accuratere risico stratificatie en gepersonaliseerde aanpak van BrS patiënten mogelijk maken." "Ontrafelen van de onderscheidende pathomechanismen voor biglycan gerelateerde aortopathie en spondylo-epi-metafysaire dysplasie." "Josephina Meester" "Medische Genetica (MEDGEN)" "Een progressieve dilatatie van de aorta kan leiden tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's, die vaak asymptomatisch zijn, maar een voorbeschikking geven tot het ontwikkelen van een aorta dissectie en ruptuur. Deze rupturen gaan gepaard met een hoge mortaliteit. In 2016 heb ik loss-of-function (LOF) mutaties in BGN, een X-gebonden gen, geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige, syndromale vorm van thoracale aorta aneurysma's en dissecties (TAAD) en deze aandoening wordt nu het Meester-Loeys syndrome (MLS) genoemd. In parallel met mijn observaties in aneurysmale fenotypes, werden missense mutaties in BGN beschreven als nieuwe oorzaak van een X-gebonden vorm van spondylo-epi-metaphyseale dysplasie (X-SEMD). Het algemene doel van dit project is het ontrafelen van de onderliggende mechanismen van verschillende BGN mutaties in de ontwikkeling van twee zeer verschillende fenotypes: syndromale TAAD (MLS) en X-SEMD. We trachten de pathomechanismen verder te ontrafelen door een gedetailleerde fenotypische karaktersiatie en transcriptomics-experimenten in mannelijke BALB/cA knock-out (LOF) en knock-in (gain-of-function?) muismodellen, respectievelijk." "De ontwikkeling van een functioneel model voor het bepalen van pathogeniciteit van varianten van onbekende betekenis in cerebrovasculaire aandoeningen en aorta aneurysmata." "Marije Meuwissen" "Medische Genetica (MEDGEN)" "COL4A1- en COL4A2-gerelateerde aandoeningen zijn geassocieerd met een breed spectrum van afwijkingen zoals afwijkende hersenontwikkeling, hersenbloedingen op alle leeftijden, aneurysmata (locale verwijdingen) van de hersenvaten, maar ook oog- en nierafwijkingen. In de klinische praktijk worden beide genen onderzocht bij aandoeningen met hersenvaatafwijkingen, maar zijn ook geïncludeerd in genpanels om genetische oorzaken van verstandelijke beperking op te sporen. Bij deze onderzoeken worden soms varianten van onbekende betekenis (VUS) aangetoond. Vanwege de belangrijke consequenties van ziekteveroorzakende mutaties, is het zeer belangrijk om deze varianten correct te interpreteren. Daarnaast werd in onderzoeksverband gezien dat COL4A1- en COL4A2-mutaties mogelijk het optreden van aorta-aneurysmata beïnvloeden. Om dit te bevestigen is verder onderzoek nodig. We willen een zebravismodel ontwikkelen om het effect van varianten van onbekende betekenis te bestuderen. Op dit moment bestaat er echter nog geen zebravismodel om COL4A1- en COL4A2-gerelateerde aandoeningen te bestuderen. We zullen beginnen met het introduceren van gekende ziekteveroorzakende mutaties in een zebravis met fluorescerende bloedvaten om zo het effect op de ontwikkeling van de vis en de bloedvaten te bestuderen. We zullen het optreden van hersenbloedingen en veranderingen in bewegingspatroon en in de basaalmembraan, een structuur die de bloedvatwand stabiliseert, bestuderen, alsook de diameter van de aorta meten. Het doel is om de afwijkingen te identificeren die optreden bij duidelijk ziekteveroorzakende mutaties, zodat het vervolgens mogelijk wordt om varianten van onbekende betekenis te bestuderen in zebravis om zo te zien of ze bijdragen aan een ziektebeeld bij een patiënt." "Studies van de cardiale ErbB4 receptor in niet-spiercellen om nieuwe opportuniteiten te creëren voor de behandeling van hartziekten." "Gilles De Keulenaer" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "Activatie van de Erbb2 receptor in het hart is een fysiologisch antwoord tijdens de adaptatie van de linker hartkamer aan ventriculaire overbelasting en schade, mogelijks zelfs door regeneratieve processen. Onderzoekers proberen deze wetenschap om te zetten in farmacologische toepassingen. De eenvoudigste manier om ErbB2 te activeren, is via activatie van een co-receptor, ErbB4 of ErbB3, die in tegenstelling tot ErbB2 wel gebonden worden door een ligand, bijv. neureguline. Neureguline zelf is een potentieel geneesmiddel, maar heeft belangrijke farmacologische nadelen, en daarom dient men te zoeken naar ""small molecules agonisten"" die de werking van neureguline nabootsen. In dit project dragen we bij tot dit onderzoek, door uit te zoeken welke receptor, ErbB3 of ErbB4, best als target gekozen wordt. Onze specifieke hypothese is dat genetische deletie van ErB4 in niet-myocietcellen van het hart, het hart sensibiliseert voor schade en overbelasting." "Inductie van autofagie als mechanisme van de preventieve werking van olijf polyfenolen bij cardiovasculaire aandoeningen." "Lynn Roth" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "Het ruptureren van atherosclerotische plaques is de belangrijkste oorzaak van cardiovasculaire complicaties en is verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa elk jaar. Het ontwikkelen van preventie strategieën is van groot belang om de sociale en economische last van cardiovasculaire aandoeningen (CVD) te verminderen. Het mediterrane dieet vermindert het risico op CVD en 'Virgin' olijfolie is een belangrijk element van dit dieet. Veel van de gezondheidsbevorderende eigenschappen worden toegeschreven aan de olijfpolyfenolen (OPs), welke bekend staan om hun antioxidatieve effecten. Recent werd er echter een link met de inductie van autofagie beschreven. Autofagie is een cellulair homeostatisch mechanisme en autofagie deficiëntie draagt bij aan de ontwikkeling van CVD. Het induceren van autofagie lijkt dus een plausibele preventie strategie. Het doel van dit project is de rol van endotheelcel autofagie in de atheroprotectieve effecten van OPs te bepalen. Dit onderzoek is daarom onderverdeeld in 2 werkpakketten: (1) Selectie van het meest potente autofagie-inducerende OP en bepalen van de meest effectieve dosis, (2) onderzoek naar de atheroprotectieve eigenschappen van een OP en de rol van endotheelcel autofagie. Dit project zal bijdragen aan de kennis van het werkingsmechanisme van OPs en is een belangrijke stap in de implementatie van 'nutraceuticals' gebaseerd op OPs als preventieve aanpak bij CVD." "Neureguline-1 als therapie voor voorkamerfibrillatie en de rol van het NRG-1/ErbB4 systeem in atriale remodelling." "Hein Heidbuchel" "Fysiofarmacologie (FYSFAR), Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)" "Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis in de dagelijkse klinische praktijk en een van de belangrijkste oorzaken van beroertes en acuut hartfalen. VKF wordt geïnduceerd door elektrische, contractiele en structurele remodelering van de voorkamers. Daarenboven induceert VKF zelf deze veranderingen wat kan leiden tot een vicieuze cirkel (VKF verwekt VKF). Structurele remodelering van de voorkamers wordt gekenmerkt door ontsteking en fibrose in de wanden van voorkamers en wordt aanzien als het substraat voor daaropvolgende elektrische en contractiele dysfunctie van de voorkamers. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie, maar deze hebben geen effect op de structurele veranderingen. Dit kan verklaren waarom ze maar een beperkt effect hebben. De laatste jaren heeft elektrische isolatie van de pulmonale venen (""ablatie"") het therapeutische arsenaal vergroot, maar ook deze behandeling is niet ideaal omdat maar een deel van het atrium behandeld wordt. Dit verklaart de frequente herval na pulmonale vene isolatie. Meer uitgebreide ablaties lossen het probleem ook niet op omdat de onderliggende structurele oorzaken niet worden aangepakt. Daarom is er een duidelijk nood aan nieuwe therapieën voor VKF die de onderliggende structurele remodelering van de voorkamers aanpakken. In dit project willen we de hypothese testen dat het neureguline-1 (NRG-1)/ErbB systeem een remmende werking heeft op de ontwikkeling van voorkamerfibrillatie. NRG-1 is een lid van de familie van epidermale groeifactoren die binden op tyrosine kinase receptoren en NRG-1 heeft cel-protectieve en regeneratieve eigenschappen in het falende hart. We hebben recent aangetoond in ons laboratorium dat NRG-1 ook anti-fibrotische en anti-inflammatoire eigenschappen heeft in verschillende organen, inclusief het hart; fibrose en inflammatie zijn de 2 voornaamste kenmerken van de structurele atriale remodelering in VKF. Een eerste hypothese is dat endotheliaal NRG-1 en het NRG-1/ErbB4 systeem geactiveerd wordt in atriaal weefsel van patiënten met VKF. We gaan stukjes weefsel van het hartoor, dat vaak als restproduct voorkomt bij hartchirurgie, oogsten zowel bij patiënten met als zonder VKF. Hierin gaan we de expressie van NRG-1 en zijn receptoren nagaan. In een tweede hypothese zullen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in een muizenmodel van VKF. Om dit doel te bereiken zullen we 2 verschillende transgene modellen onderzoeken. Deze modellen ontwikkelen spontaan atriale fibrose en VKF. We gaan deze muizen behandelen met NRG-1, hun hartritme continu volgen en histologische veranderen evalueren na 4 weken behandeling. In een derde doelstelling gaan we een varkensmodel oppuntstellen, waarbij d.mv. steriele pericarditis atriale inflammatie, fibrose en VKF wordt geïnduceerd. Dit model zal ons toelaten genetische reprogrammering van de verschillende atriale celtypes te bepalen met behulp van RNA sequencing. In een vierde hypothese van dit project willen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in dit varkensmodel van VKF. Wanneer dit project succesvol is opent het nieuwe conceptuele principes voor de behandeling van VKF inspelend op structurele remodelering van voorkamers. Het levert ook een moleculaire route, met concrete farmacologische aangrijpingspunten." "Wetenschappelijk onderzoek in het kader van de AF-EduApp Studie." "Hein Heidbuchel" "Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)" "We willen het effect nagaan van een zelf-ontwikkelde nieuwe en innovatieve mobiele app die gericht is op intensieve gerichte educatie in patiënten met voorkamerfibrillatie. Verschillende unieke aspecten zullen geimplementeerd worden in deze applicatie: 1) de JAKQ vragenlijst zal gebruikt worden om geindividualiseerd educatie te bezorgen aan elke patiënt, gericht op de kennislacunes mbt VKF in het algemeen en specifiek mbt de behandeling van de patiënt. De feedback zal bezorgd worden via tekst, beelden en filmpjes. 2) Maatregelen om de motivatie tot correctie behandelings-adherentie te verbeteren; 3) Elementen die de zelfredzaamheid en zelfzorg van de patiënten kunnen verbeteren.Het primair eindpunt van de studie is het percentage regime adherentie (als proportie dagen met een correctie medicatie-inname), zowel in VKF-patiënten met eenmaal- als tweemaal-daagse NOAC inname, na een FU van 12 maanden.Secundaire eindpunten zijn de evaluatie van het effect van de nieuwe app op het kennisniveau van de patiënten en op hun gezondheidstoestand. Ook zal de tevredenheid van de patiënten met de nieuwe app bevraagd worden, en gecorreleerd met het gebruik van de app zelf." "Cardiovasculaire disfunctie na (kanker) bestralingstherapie: zoektocht naar epigenetische biomarkers en onderzoek naar de onderliggende fysiologische mechanismen." "Pieter-Jan Guns" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "De toenemende effectiviteit van multimodaliteitkankerbehandeling, waaronder medische beeldvorming voor diagnose gecombineerd met chirurgie, chemotherapie en bestralingstherapie, heeft de vooruitzichten voor veel kankerpatiënten aanzienlijk verbeterd. Dit betekent echter ook dat (lange termijn) bijwerkingen ten gevolge van de (bestralings)therapie een belangrijk probleem zijn geworden. Bestralingstherapie (radiation therapy, RT) speelt een belangrijke rol bij de behandeling van kankerpatiënten. Echter, in bijvoorbeeld borstkanker wordt hierdoor ook een deel van het hart en de belangrijkste bloedvaten aan straling blootgesteld. Lage tot gemiddelde stralingsdoses, geassocieerd met RT, zijn in verband gebracht met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In dit onderzoeksproject wensen we het volgende te onderzoeken (waarbij er synergie wordt gerealiseerd met het Horizon2020-project MEDIRAD): i) Exploratie van DNA-methylatiepatronen als relevante biomarkers voor straling-geïnduceerde cardiovasculaire schade. Hiertoe zullen we eerst DNA-methylatiepatronen identificeren in bloedstalen van diermodellen blootgesteld aan ioniserende straling. Vervolgens zal het ontwikkelde biomarker-panel gevalideerd worden in bloedstalen van RT-therapiepatiënten met borstkanker (Early-Heart-cohort). Parallel hieraan zullen we het effect bestuderen van lage dosis straling op vasculaire reactiviteit en de bijbehorende vasculaire stijfheid in diermodellen. ii) Onderzoek naar microRNA's (miRNA's) en lange (lncRNA's) niet-coderende RNA's als biomarkers voor diagnose en prognose van kanker (bijvoorbeeld na blootstelling aan CT-straling). Een aantal miRNA en lncRNA zijn onlangs beschreven als belangrijke epigenetische regulatoren met een cruciale rol bij kankerinvasie (zoals miR-128, miR-129-2, miR-215, HOTAIR, MEG3). Deze epigenetische regulatoren beïnvloeden genexpressie zonder de DNA-sequentie te veranderen. We zullen een panel van RT-PCR-testen ontwikkelen van maximaal 20 kandidaat-miRNA en/of lncRNA. Deze tests zullen geïdentificeerd worden op basis van datamining van webtoegankelijke databases. Vervolgens zullen bloed- en speekselstalen van patiënten met hersentumoren, leukemie en gezonde controles (allemaal afkomstig uit de EpiCT-studie) worden geanalyseerd om te onderzoeken of miRNA / lncRNA's mogelijke markers van radiosensitiviteit zijn en de ontwikkeling van specifieke maligniteiten kunnen voorspellen. Samengevat, heeft dit onderzoeksproject tot doel een set van voorspellende biomarkers te identificeren voor een meer accurate risico-inschatting voor vroege en late straling-geïnduceerde cardiovasculaire en neoplastische gebeurtenissen, en om mogelijke doelwitten voor tegenmaatregelen te ontwikkelen. Op deze manier streven we naar een betere levenskwaliteit voor patiënten die blootgesteld worden aan ioniserende straling." "Activatie van het neureguline-1/ErbB4 systeem ter behandeling van hartfalen." "Vincent Segers" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "Neureguline-1 (NRG-1) is de natuurlijke agonist van ErbB4 receptoren waarvan is aangetoond dat het een beschermend en herstellend effect heeft in meerdere organen. In modellen van chronisch hartfalen, chronische diabetische nierschade en longfibrose zien wij en andere onderzoekers dat toediening van NRG-1 het ziekteproces kan afremmen. Een bijzonder belangrijke bevinding daar deze drie chronische ziekten dodelijk zijn en jaarlijks miljoenen patiënten treffen. Recombinant NRG-1 wordt op dit moment getest in fase 3 klinische studies als 6-8h durende intraveneuze toediening ter behandeling van hartfalen gedurende 10 dagen. Dit recombinante eiwit kan niet oraal worden toegediend daar het in het maagdarmstelsel wordt afgebroken. Het is dan ook in deze vorm niet ideaal voor de behandeling van chronische ziekten zoals chronisch hartfalen waarbij een frequente toediening is vereist. Een chemische agonist van ErbB4 met identiek effect van NRG-1 zou deze minpunten van recombinant NRG-1 kunnen overkomen en zou zelfs effectiever kunnen zijn bij chronische ziekten omdat het vaker en langduriger kan toegediend worden. Momenteel zijn er geen chemische agonisten van ErbB4 receptoren gekend. In dit project stellen we de eerste stappen voor in de ontwikkeling van een agonist van ErbB4 receptoren door een screening experiment uit te voeren met een bibliotheek van chemische stoffen." "Ontwikkeling van een functioneel assay om de pathogeniciteit te bepalen van genetische varianten geïdentificeerd in patiënten met hartritmestoornissen." "Dirk Snyders" "Veterinaire fysiologie en biochemie, Moleculaire, Cellulaire en Netwerk Exciteerbaarheid (MCNE)" "Overerfbare cardiale aritmieën (ICA), zoals lange QT syndroom (LQTS) en Brugada syndroom (BrS), zijn een groep van overerfbare aandoeningen waarbij patiënten een onregelmatig hartritme hebben (zogenaamde hartritmestoornissen). Deze zijn het gevolg van verstoorde elektrische dynamieken in het hart. Deze perioden kunnen onopgemerkt voorbij gaan maar kunnen ook leiden tot plotse cardiale dood. Tot op heden zijn er meer dan 50 genen beschreven die ICA kunnen veroorzaken. Dankzij de komst van de next generation sequeneringstechnologie is het mogelijk om al deze genen tegelijkertijd te testen in verschillende ICA patiënten in één experiment. Enerzijds laat dit ons toe om pathogene genetische veranderingen te identificeren, maar anderzijds heeft dit ons ook geconfronteerd met het feit dat het genoom een groot aantal genetische veranderingen bevat waarvoor het onzeker is of ze bijdragen tot het phenotype of niet (zogenaamde ""varianten met ongekende betekenis""). Om deze reden is er een hoge nood aan een fysiologisch relevant functionele tool om de pathogeniteit van deze varianten te testen. Door twee state-of-the-art technieken te combineren, namelijk genetisch gecodeerde voltage indicatoren (GEVI) en enkel vlak verlichting microscopie (SPIM), hebben we een nieuwe tool ontwikkeld die ons toelaat om het cardiale conductiesysteem en zijn anatomische connectiviteit te bestuderen in zebravis aan een ongeziene resolutie. Door de elektrische signalen in het zebravishart om te zetten naar fluorescente signalen, zal ik aan de hand van deze tool actiepotentialen optisch kunnen mappen zowel in het volledige hart als op het niveau van de individuele cel. Dit laat me toe om de cardiale conductiesnelheid te bepalen en vertragingen in conductie op te sporen, wat dit een nieuwe en uiterst geschikte tool maakt om de elektro- en pathofysiologische mechanismen te onderzoeken van twee aritmie gerelateerde syndromen, LQTS en BrS. Uiteindelijk zal deze functionele test aangewend worden om de pathogeniteit te bepalen van genetische varianten met ongekende klinische betekenis en de mogelijk arrhytmogene bijwerkingen van geneesmiddelen te testen."