Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Op afstand bestuurd geminiaturiseerd radiotracer-injectieapparaat voor dynamische PET-beeldvorming in vrijlopende proefdieren." "Jeroen Verhaeghe" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)" "In dit project zal een geminiaturiseerd injectieapparaat ontwikkeld worden. Het injectieapparaat zal gedragen kunnen worden door een rat en zal vanop afstand bediend kunnen worden om een intraveneuze bolusinjectie (0.5 ml/min) uit te voeren in de rat via een cathether in de vena jugularis. Dit injectieapparaat zal gebruikt worden voor de injectie van een radiotracer terwijl het dier zich in de scanner bevindt tijdens de dynamische hersenbeeldvorming van wakkere, vrijlopende dieren. De toegang tot de scanner is beperkt door de kleine opening waardoor de injectie via een miniatuur injectieapparaat dat kan gedragen worden door de rat moet geleverd worden. Het doel van het project is om ons eerder ontwikkelde methodologie van hersenbeeldvorming in vrijlopende dieren te kunnen uitbreiden naar dynamische scans waarbij het dier geïnjecteerd wordt terwijl het zich in de scanner bevindt. Voorheen, werd onze beeldvorming in wakkere dieren enkel uitgevoerd nadat de dieren werden geïnjecteerd buiten de scanner. Echter, zijn deze post-injectie scans minder bruikbaar voor kwantitatief biomedisch onderzoek in de neurowetenschappen. Door het ontwikkelen van het geautomatiseerde injectieapparaat zullen we in staat zijn de meer relevanter dynamische PET scans uit te voeren in vrijlopende proefdieren. Op deze manier, kunnen we vrijlopende dieren scannen en vermijden we de invloed van anesthesie (zoals gebruikt in PET beeldvorming van proefdieren) op de hersenen en dus op de meetresultaten. De bruikbaarheid van het injectieapparaat zal aangetoond worden in een dynamische PET test-retest studie in rat waarbij dopamine receptoren in beeld zullen gebracht worden met behulp van [11C]raclopride, een D2 receptor antagonist." "Immuno-positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van de receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) in het tumor micromilieu in modellen van hoofd-hals- en borstkanker." "Tim Van den Wyngaert" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "De receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) is een belangrijke component in de carcinogenese, meer specifiek in het onderhouden van het zelfvernieuwend vermogen van tumorale stamcellen en de opregulatie van anti-apoptotische mechanismen. In het tumor micromilieu is de expressie van RANKL geassocieerd met een infauste prognose en meer agressieve ziekte, onder andere bij hoofd-hals- en borstkanker; twee frequente ziekten met een slechte overleving en waarbij dringend nood is aan betere prognostische biomerkers en gerichtere behandelingen. Het huidige onderzoek naar de rol van RANKL wordt echter bemoeilijkt door het gebrek aan niet-invasieve biomerkers van RANKL expressie en dynamiek in het tumor micromilieu. Wij stellen een nieuwe toepassing voor van immuno-positron emissie tomografie (PET) waarbij het anti-RANKL monoklonale antilichaam denosumab radioactief gemerkt wordt en kan gebruikt worden als longitudinale niet-invasieve biomerker. Het huidige voorstel is innovatief en omvat het ontwikkelen en valideren van de merkingsprocedure, het tot stand brengen van het preklinisch muizenmodel, de evaluatie van de biodistributie, en de biomerker validatie in een muizen xenograft model en gemetastaseerd model van plaveiselcelcarcinoom van de orale caviteit en triple-negatief mammacarcinoom. Hiertoe zullen nieuwe tumormodellen ontwikkeld worden met een hoge en lage RANKL expressie, evenals technieken voor het moduleren van tumoraal gesecreteerd RANKL aan de hand van farmacologische interventies. Zowel een lang (zirconium-89) als kort (gallium-68) levend PET isotoop zal gebruikt worden teneinde de translatie naar menselijke toepassingen te vereenvoudigen. Nieuwe technieken die ontwikkeld zullen moeten worden tijdens de loop van dit project omhelzen het optimaliseren van de antilichaammerking met specifieke toepassing op RANKL beeldvorming, het afleiden van unieke immuno-PET beeldvorming profielen (""signatures"") van RANKL expressie, en het aantonen van de predictieve waarde van deze nieuwe biomerker. Dit uitdagend project zal bijdragen aan het begrijpen van de heterogeniteit van RANKL expressie, de dynamiek van RANKL binding, en de impact van RANKL-gerichte therapie in het tumor micromilieu. Dit zal uiteindelijk bijdragen tot een verbeterde selectie van patiënten in studies met RANKL-gerichte therapieën in deze twee frequente en agressieve aandoeningen." "Ontwikkeling van nieuwe celdood PET beeldvormingsprobes voor vroege evaluatie van respons op therapie." "Sigrid Stroobants, Leonie Wyffels" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Medicinale chemie (UAMC), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Apoptose of geprogrammeerde celdood speelt een belangrijke rol niet enkel in de pathogenese, maar ook in de behandeling van kanker. De voorbije jaren hebben een aantal nieuwe celdood inducerende moleculaire kankertherapieën ingang gevonden in de kliniek. Ondanks het feit dat veel van die therapieën hun potentieel als effectieve behandelingsopties in verschillende kankertypes aangetoond hebben, zijn de kosten voor de patiënt en de sociale zekerheid enorm. Bovendien zijn ze, zoals de meeste anti-kanker behandelingen, gelinkt met toxiciteit voor gezond weefsel. Vroege objectieve en accurate evaluatie van tumor respons op therapie is daarom uitermate belangrijk. Tumor respons evaluatie die gebaseerd is op de moleculaire effecten van een therapie, zoals de inductie van celdood, is een veelbelovende strategie voor vroege respons predictie. De beschikbaarheid van een radiotracer voor positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van celdood zou artsen een tool kunnen aanbieden om vroeg na de start van een behandeling individuele responsen in patiënten te voorspellen en zou kunnen helpen in gepersonaliseerde en kost-reducerende patiëntenzorg. Activatie van caspase-3 en blootstelling van fosfatidylethanolamine (PE) zijn belangrijke biomerkers voor apoptose. Er zijn momenteel geen caspase-3 selectieve noch PE bindende PET radiotracers beschikbaar. Het doel van dit project is dus de ontwikkeling van nieuwe caspase-3 selectieve en PE gerichte radiotracers voor PET beeldvorming van celdood. Beide celdood beeldvormingsstrategieën zullen vergeleken worden voor in vivo evaluatie van respons op therapie (immunotherapie en multi-kinase inhibitor behandeling in pre-klinische modellen van colorectale kanker)." "In beeld brengen van synaptische plasticiteit bij waaktherapie als middel tegen depressie (SleepLess)." "Jeroen Verhaeghe" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Waaktherapie kan een positief effect hebben bij patiënten met een depressie. De redenen waarom deze therapie klinische effectief is zijn echter niet gekend en er is eigenlijk slechts weinig gekend over de onderliggende mechanismes. Onze hypothese is dat het verlengd wakker blijven geassocieerd is met een versterking van de synapsen en dat synaptische dysregulatie de langetermijnpotentiatie bij depressieve patiënten beïnvloed. Het doel van dit project om de synaptische basis van het antidepressieve effect van waaktherapie te onderzoeken. Hiertoe zullen we gebruik maken van positronemissietomografie om het synaptische vesikel proteine 2A (SV2A) in beeld te brengen als een maat voor synaptische densiteit zowel in patienten en gezonde vrijwilligers als in een diermodellen van depressie. Omdat anesthesie en slaap beiden de biologische validiteit van deze studie naar waaktherapie ondermijnen zal een kwantitatieve PET beeldvormingsmethode voor wakkere (niet geanestheseerde) dieren ontwikkeld worden. We zijn overtuigd dat het in beeld brengen van synaptische densiteit met PET een mogelijke predictor kan worden van het succes van waaktherapie en aldus kan gebruikt worden voor de stratificatie van verschillende behandelingsvormen voor depressie. Het identificeren en begrijpen van de onderliggende mechanismen van waaktherapie is noodzakelijk om efficiënte behandelingsschema's te ontwikkelen. In dit project zullen we een model testen dat gebruikt kan worden om behandelingsschema's op punt te stellen." "Ontwikkeling van een nieuwe PET-like duramycin probe voor beeldvorming van celdood in tumoren." "Filipe Elvas" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Celdood is een fundamenteel biologisch proces. Aangezien verschillende therapieën celdood activeren of inhiberen, is er nood aan beeldvormingstechnieken welke celdood kunnen identificeren gedurende de behandeling van een patiënt. De ontwikkeling van moleculaire probes welke celdood biomerkers in beeld kunnen brengen is zeer belangrijk. De blootstelling van fosfatidylethanolamine (FE) in celmembranen is een belangrijke biomerker voor celdood. Specifieke in vivo positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van FE zou kunnen helpen bij de beoordeling van vroege respons op kanker therapie en zou zo nodeloze blootstelling van patiënten aan toxiciteit kunnen voorkomen. Duramycin is een klein peptide welk met hoge affiniteit en selectiviteit bindt aan FE. Het doel van dit project is de ontwikkeling van [18F]duramycin als nieuwe radiotracer voor niet-invasieve PET beeldvorming van celdood. Na optimalisatie van de radiochemie zal de tracer gekarakteriseerd worden om binding aan celdood en doelwit selectiviteit te kunnen evalueren en de stabiliteit en farmacokinetisch gedrag te kunnen beoordelen. De klinische toepasbaarheid van de probe voor therapie respons beoordeling zal geëvalueerd worden in goed gekarakteriseerde kanker xenograft modellen behandeld met regorafenib, een multi-kinase inhibitor." "Beeldvorming van het verband tussen metabotrope en ionotrope signalering in vivo" "Matthias Schönberger" "Radiofarmaceutisch Onderzoek" "Cellulaire communicatie is een vereiste voor de levensduur van meercellige organismen. Evolutie heeft geleid tot een verscheidenheid aan messenger-systemen die verschillen in snelheid en bereik. De communicatie tussen de buitenkant en de binnenkant van een cel is een belangrijke interface die grotendeels wordt georkestreerd door transmembraire receptoren. Deze familie van communicatie-eiwitten kan grofweg in twee klassen worden verdeeld: 1) Metabotropische receptoren, die intracellulaire tweede boodschapper signalerende cascades triggeren en 2) ionotrope receptoren, die ionen in staat stellen het celmembraan te passeren. G-proteïne gekoppelde naar binnen gerichte rectificerende kalium (GIRK) kanalen vormen een link tussen deze twee communicatiewegen en zullen de focus van dit proefschrift zijn." "Exploratie van het potentieel van circulair RNA als nieuwe biomerker voor stralingsblootstelling en -sensitiviteit." "Winnok De Vos" "Laboratorium voor celbiologie en histologie" "Met een groeiende nucleaire dreiging, is het van bijzonder belang om efficiënte biomerkers te vinden die snelle triage toelaten van blootgestelde individuen. Evenzeer is het belangrijk om biomerkers voor stralingssensitiveit te vinden om zo therapeutische behandelingen van tumoren te kunnen personaliseren. De huidige gouden standaard voor biodosimetrie, een cytogenetische test, voldoet niet aan de voorwaarden voor snelle diagnostiek en is duur waardoor ze niet geschikt is om grote populaties te screenen. Genexpressie (mRNA) analyses komen snel op als waardige alternatieven voor dit doeleinde. Onze groep heeft het potentieel hiervan recent aangetoond door de identificatie van sensitieve exon signaturen als robuste stralingsbiomerkers. Een van de grootste beperkingen van mRNA is echter de inherente instabiliteit. Circulair RNA (circRNA) is een recent ontdekte klasse van niet-coderende RNA moleculen die gereguleerd tot expressie komen. Door hun covalente, gesloten structuur, zijn deze RNA moleculen veel stabieler en resistenter. Vermits circRNA bovendien ook abundant voorkomt in bloedcellen en exosomen van serum, hebben ze mogelijk een sterk potentieel als stralingsbiomerker. Deze hypothese vormt de basis van dit doctoraatsonderzoek." "In vivo beeldvorming en therapie met behulp van gemerkte antilichamen derivaten" "Guy Bormans" "Radiofarmaceutisch Onderzoek" "Glycanen spelen een centrale rol in tal van evenementen op het gebied van cel-celherkenning, celcommunicatie en celmobiliteit. Fouten in de glycan-architectuur en het expressieniveau kunnen leiden tot pathologieën zoals kanker. Tumor Associated Carbohydrate Antigens (TACA) zijn specifieke glycanen die kunnen dienen als biomarkers voor tumordiagnostiek zoals reeds het geval is voor carcino-embryogeen antigeen (CEA). Dit project zal zich richten op het xenoglycan Neu5Gc (N-glycolylneuraminic acid) en het onco-foetale glycaan Globo-H (globoside H type 3 trisaccharide) als nieuwe doelen voor in vivo beeldvorming met theranostisch potentieel. Beide glycanen, gedetecteerd op het buitenste celmembraan bij borst-, eierstok- en maagdarmkanker, zijn in klinische onderzoeken als antigeen voor antitumorvaccinatie. We willen het gebruik van fluor-gelabelde kleine biomoleculen voor visualisatie van Neu5Gc en Globo-H-expressie op tumoren onderzoeken. Antilichamen zijn suboptimaal voor in vivo beeldvorming omdat ze een relatief lange wachttijd vereisen tussen injectie en beeldvorming, waardoor het gebruik van relatief langlevende radionucliden noodzakelijk is. Afhankelijk van het contrast en de farmacokinetiek zullen de biomoleculen worden onderzocht voor gerichte radionuclidentherapie." "Nieuwe preklinische combinatietherapieën op basis van bioluminescente beeldvorming voor de behandeling van hersentumoren" "Nucleaire Technologie" "Glioblastoma multiforme (GBM) is de meest agressieve vorm van hersentumoren, waarvoor de vooruitzichten voor deze patiënten uiterst somber zijn met de huidige behandelingsmogelijkheden. Voordat nieuwe behandelingen in patiënten gebruikt kunnen worden, zijn goed uitgevoerde dierproeven nodig die voorspellend zijn voor de ontwikkeling en behandeling van GBM in patiënten. Onze groep beschikt over een uniek bestralingstoestel voor proefdieren, waarbij bestraling heel nauwkeurig kan worden uitgevoerd met behulp van ingebouwde beeldvorming, vergelijkbaar met hoe bestraling bij patiënten plaatsvindt. Met dit toestel kunnen we de combinatie van nieuwe geneesmiddelen en bestraling in proefdieren onderzoeken. In dit project richten we ons op de ontwikkeling van nieuwe beeldvormingstechnieken die gebruikt zullen worden om uit te testen of bestraling gecombineerd met specifieke behandelingen zoals geneesmiddelen die geactiveerd worden in zuurstofarme gebieden van GMB tumoren of die het immuun systeem versterken, leidt tot een verbeterd effect." "Een open-label, microdoseringsonderzoek om de regionale hersenkinetiek te onderzoeken van eiwitten die geneesmiddelen voor hersenen transporteren." "Sebastiaan Engelborghs" "Neurochemie en gedrag" "Dit is een sequentieel, open-label, multicenter Fase 1 onderzoek dat bestaat uit de volgende opeenvolgende delen: Deel A, met gezonde volwassen mannen; Deel B, met personen met milde AD en met naar leeftijd en geslacht gematchte controledeelnemers."