Titel Affiliaties "Korte inhoud" "Locoregionale chemotherapie in hoge dosis t.h.v. longweefsel: naar een percutane, minimaal invasieve techniek." "Antwerps chirurgisch training, anatomie en onderzoekscentrum (ASTARC)" "Chirurgische resectie van longmetastasen is een algemeen aanvaarde procedure maar door lokale recidieven en metastasen op afstand blijft de 5-jaarsoverleving beperkt tot 30 à 40%. Heringrepen zijn mogelijk maar vaak worden patiënten inoperabel door onvoldoende functionele reserve en om die reden wordt gezocht naar nieuwe behandelingstechnieken. De maximale dosis van intraveneuze chemotherapie is beperkt door systemische bijwerkingen, vooral op hematologisch vlak. Zoals geïsoleerde lidmaat- en leverperfusie, levert geïsoleerde longperfusie het voordeel op dat een product selectief kan aangeboden worden aan de longcirculatie zonder systemische blootstelling. Zowel fase I als fase II studies hebben aangetoond dat geïsoleerde longperfusie een haalbare techniek is en het aantal lokale recidieven kan terugdringen. Nochtans blijft het een invasieve techniek en momenteel worden minder invasieve, alternatieve mogelijkheden onderzocht. Infusie van de arteria pulmonalis is zo'n techniek waarbij een cytostaticum direct in de arteria pulmonalis wordt ingespoten zonder controle op de veneuze afvloei. Dit levert het voordeel op dat er een hoge lokale concentratie van het geneesmiddel in het longparenchym verkregen wordt met tevens een beperkte systemische blootstelling. Op deze manier wordt geïsoleerde longperfusie gecombineerd met klassieke intraveneuze chemotherapie wat een bijkomend voordeel kan opleveren om metastasen op afstand te reduceren. Infusie van de arteria pulmonalis wordt meestal uitgevoerd met een ballonkatheter die centraal opgeblazen wordt in de arteria pulmonalis met tijdelijk afsluiten van bloedstroom. Dit laat een betere opname van het product in het longparenchym toe. Het betreft dus een minimaal invasieve, endovasculaire techniek die verschillende malen kan herhaald worden en ook kan toegepast worden bij patiënten die geen één-longventilatie verdragen of initieel inoperabele longmetastasen hebben of zelfs bij een primair bronchuscarcinoom.In het huidige onderzoeksvoorstel zullen een minimaal invasieve en percutane methode en device ontwikkeld worden om de longcirculatie te onderbreken en een locoregionale infusie/perfusie te bewerkstelligen die kan gebruikt worden bij grotere proefdieren en patiënten.Devices en methode worden in vitro getest. Resultaten worden besproken in een design review waarbij de betrokken partijen gezamenlijk zullen besluiten of de doelstellingen al of niet bereikt zijn, waarmee het onderzoek in het kader van deze aanvraag wordt afgesloten.Wat het vervolgtraject betreft, zal een varkensmodel van longinfusie met stoppen van de longcirculatie gebruikt worden met injectie van gemcitabine omdat dit chemotherapeuticum het beste resultaat gaf bij experimenteel onderzoek op knaagdieren. Specifieke farmacokinetiek zal bestudeerd worden waarbij er gekeken wordt naar concentraties in het longparenchym en ook systemisch in de bloedbaan. Vervolgens zal er een fase I studie gestart worden bij patiënten met inoperabele longmetastasen of primair bronchuscarcinoom. Wanneer de dosisafhankelijke toxiciteit en maximale tolereerbare dosis bepaald zijn, volgt er een fase II studie zoals reeds uitgevoerd voor de geïsoleerde longperfusietechniek. Door het combineren van een hoge locoregionale dosis met eveneens systemische blootstelling hopen we de globale en ziektevrije overleving van onze patiënten met longmetastasen of een primair bronchuscarcinoom te verbeteren." "Immuno-positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van de receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) in het tumor micromilieu in modellen van hoofd-hals- en borstkanker." "Tim Van den Wyngaert" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "De receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) is een belangrijke component in de carcinogenese, meer specifiek in het onderhouden van het zelfvernieuwend vermogen van tumorale stamcellen en de opregulatie van anti-apoptotische mechanismen. In het tumor micromilieu is de expressie van RANKL geassocieerd met een infauste prognose en meer agressieve ziekte, onder andere bij hoofd-hals- en borstkanker; twee frequente ziekten met een slechte overleving en waarbij dringend nood is aan betere prognostische biomerkers en gerichtere behandelingen. Het huidige onderzoek naar de rol van RANKL wordt echter bemoeilijkt door het gebrek aan niet-invasieve biomerkers van RANKL expressie en dynamiek in het tumor micromilieu. Wij stellen een nieuwe toepassing voor van immuno-positron emissie tomografie (PET) waarbij het anti-RANKL monoklonale antilichaam denosumab radioactief gemerkt wordt en kan gebruikt worden als longitudinale niet-invasieve biomerker. Het huidige voorstel is innovatief en omvat het ontwikkelen en valideren van de merkingsprocedure, het tot stand brengen van het preklinisch muizenmodel, de evaluatie van de biodistributie, en de biomerker validatie in een muizen xenograft model en gemetastaseerd model van plaveiselcelcarcinoom van de orale caviteit en triple-negatief mammacarcinoom. Hiertoe zullen nieuwe tumormodellen ontwikkeld worden met een hoge en lage RANKL expressie, evenals technieken voor het moduleren van tumoraal gesecreteerd RANKL aan de hand van farmacologische interventies. Zowel een lang (zirconium-89) als kort (gallium-68) levend PET isotoop zal gebruikt worden teneinde de translatie naar menselijke toepassingen te vereenvoudigen. Nieuwe technieken die ontwikkeld zullen moeten worden tijdens de loop van dit project omhelzen het optimaliseren van de antilichaammerking met specifieke toepassing op RANKL beeldvorming, het afleiden van unieke immuno-PET beeldvorming profielen (""signatures"") van RANKL expressie, en het aantonen van de predictieve waarde van deze nieuwe biomerker. Dit uitdagend project zal bijdragen aan het begrijpen van de heterogeniteit van RANKL expressie, de dynamiek van RANKL binding, en de impact van RANKL-gerichte therapie in het tumor micromilieu. Dit zal uiteindelijk bijdragen tot een verbeterde selectie van patiënten in studies met RANKL-gerichte therapieën in deze twee frequente en agressieve aandoeningen." "Polo-like kinase 1 als doelwit voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker: focus op de inductie van cellulaire senescentie, de TP53 status en hypoxie." "An Wouters" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Niet-kleincellige longkanker (NKCLK) omvat ongeveer 85% van alle longtumoren en staat wereldwijd op de eerste plaats van kankergerelateerde overlijdens. Patiënten worden vaak gediagnosticeerd met een reeds vergevorderde of gemetastaseerde ziekte, waardoor de vijfjaarsoverleving minder dan 20% bedraagt. Ondanks recente belangrijke vooruitgangen in het kankeronderzoek, blijft platina-gebaseerde combinatiechemotherapie de standaard eerstelijnsbehandeling voor de meerderheid van de patiënten met vergevorderde NKCLK. Onderzoek naar innovatieve, doelgerichte behandelingsstrategieën die componenten met een regulatorische rol in de celcylus aanvallen, is van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met longkanker te verbeteren alsook om de zware nevenwerkingen van de huidige klassieke chemotherapeutica te beperken. Polo-like kinase 1 (Plk1), een eiwit dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitotische celdeling reguleert, wordt beschouwd als een zeer interessant doelwit in dit onderzoeksdomein. Eerder onderzoek binnen het Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) toonde overexpressie van Plk1 aan in 65% van de patiënten met NKCLK, terwijl geen of slechts een zwakke expressie waargenomen werd in normaal longweefsel. Preklinische studies toonden inderdaad reeds sterke anti-tumorale effecten van Plk1 inhibitoren aan. De resultaten van klinische studies met volasertib, de best bestudeerde Plk1-inhibitor, bleven echter beneden de verwachtingen. Stabiele ziekte bleek de beste respons in de meerderheid van de behandelde patiënten, waardoor er nog veel ruimte voor verdere optimalisatie en verbetering blijft. Op basis van voorgaande veelbelovende resultaten binnen CORE zal het voorgestelde doctoraatsproject zich richten op (i) identificatie van predictieve biomerkers voor Plk1-inhibitie; en (ii) het ontwikkelen van innovatieve combinatiestrategieën met Plk1-inhibitoren, met als uiteindelijke streefdoel een therapeutisch voordeel voor NKCLK patiënten. Eerder onderzoek binnen CORE identificeerde p53 en hypoxie als potentiële biomerkers voor respons op Plk1-inhibitie. Aangezien verder onderzoek vereist is om dit te valideren, willen we in een eerste onderzoeksluik het effect van Plk1-inhibitoren nagaan in een panel van isogene cellijnen met verschillende p53 achtergrond, dit onder zowel normoxische als hypoxische condities. In een tweede onderzoeksluik zullen we nieuwe combinatietherapieën met Plk1-inhibitoren identificeren. Aangezien recente bevindingen binnen onze onderzoeksgroep senescentie als een belangrijke uitkomst na behandeling met de volasertib aanwijzen, zullen we specifiek aandacht besteden aan de combinatie van Plk1-inhibitoren met drugs die deze senescente cellen elimineren. Senescentie werd recent beschreven als een zeer belangrijke effect van verschillende anti-mitotica, waaronder Plk1-inhibitoren, en wordt gekarakteriseerd door een terminaal groei-arrest in de kankercel. Dit wil zeggen dat de kankercel overleeft, maar niet langer actief deelt. Bijgevolg kan senescentie de waargenomen stabiele ziekte in klinische studies met Plk1-inhibitoren mogelijks verklaren. Tot op heden werden de moleculaire signaalwegen die verantwoordelijk zijn voor het overleven van senescente cellen na behandeling nog niet ontrafeld, hetgeen het voorgestelde project innovatief en uitdagend maakt. In een derde onderzoeksluik zullen we tenslotte de nieuwe combinatie van Plk1-inhibitoren met geneesmiddelen die senescente cellen elimineren evalueren in zowel in vitro als in vivo modellen van NKCLK. Als hypothese stellen we dat het anti-tumorale effect van Plk1-inhibitoren synergistisch werkt met agentia die senescente cellen uitschakelen, zodat deze innovatieve combinatiestrategie zal leiden tot een verbeterde overleving en levenskwaliteit voor patiënten met NKCLK. Bovendien worden gelijkaardige Plk1-expressielevels teruggevonden in andere tumortypes, waardoor onze combinatiebehandelingen ook voor andere kankers veelbelovend kan zijn." "Het ontwikkelen van een nieuwe synergetische combinatie van chemotherapie en immuuntherapie om de anti-tumor immuunrespons in niet-kleincellige longkanker te verbeteren." "Patrick Pauwels" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC) blijft de meest voorkomende oorzaak van kankersterfte wereldwijd en wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 20%. Er zijn reeds succesvolle therapieën ontwikkeld, maar slechts een minderheid van de patiënten kan hiermee geholpen worden. De meerderheid van NKCLC patiënten heeft nog steeds dringend nood aan nieuwe behandelingsstrategieën die resulteren in een duurzame anti-kanker immuunrespons. Een beloftevolle en innovatieve manier om dit te realiseren is een combinatiestrategie van een immuunstimulerend chemotherapeuticum samen met immuuntherapie. Enerzijds werd namelijk recent aangetoond dat bepaalde chemotherapeutica immunogene celdood kunnen induceren, wat resulteert in de vrijstelling van neoantigenen. Dit zal uiteindelijk leiden tot de activatie van tumor-specifieke cytotoxische T-cellen. Anderzijds is CD70 opgekomen als een beloftevol doelwit om te blokkeren in verschillende kankersoorten, waarbij aangetoond werd dat CD70 overexpressie op kankercellen een immuunonderdrukkende tumor micro-omgeving induceert. Wij hebben CD70 overexpressie gedetecteerd in een deel van de NKCLC patiënten (16%), waardoor deze patiënten in aanmerking komen voor anti-CD70 immuuntherapie. Bovendien hebben we reeds aangetoond dat bepaalde chemotherapeutische agentia CD70 overexpressie induceren op NKCLC cellen. Deze beloftevolle bevindingen maken het mogelijk om de meerderheid van patiënten te behandelen met deze nieuwe behandelingsstrategie. Gebaseerd op deze preliminaire data, is het eerste doel van dit innovatieve project om het ideale chemotherapeuticum te selecteren om te combineren met anti-CD70 immuuntherapie, ideaal in termen van het induceren van immunogene celdood en het stimuleren van CD70 overexpressie op NKCLC cellen. Het tweede doel van deze studie is om deze therapie te combineren met de recent goedgekeurde immuuncheckpointinhibitor anti-programmed death (PD)-1, om een nieuwe effectieve behandelingsstrategie te ontwikkelen die de immuunsuppressieve tumormicro-omgeving vanuit verschillende hoeken aanvalt. Experimenten zullen in vitro worden uitgevoerd in normoxische en hypoxische omstandigheden en in vivo in een syngeen muismodel. Dit project kan daarom leiden tot een veelbelovende combinatiestrategie voor NKCLC patiënten, waarbij we gerichter de tumorcellen kunnen aanvallen en potentieel blijvende klinische response kunnen bewerkstelligen door het stimuleren van de anti-tumorimmuunrespons. Bovendien kunnen deze studieresultaten ook de weg banen voor verbeterde behandelingsopties in andere tumortypes." "Onderzoek in het domein van de pathofysiologie." "Tom Vanden Berghe" Pathofysiologie "Zuurstof laat onbeschermd ijzer roesten. Op een gelijkaardige manier zal oxidatieve stress op een ijzer-afhankelijke manier cellen afdoden die aanleiding kan geven tot orgaanschade of degeneratie. Deze nieuw ontdekte vorm van celdood of necrose werd benoemd als ferroptose. De studie van de moleculaire mechanismen van ferroptose krijgt met toenemende mate interesse op internationaal niveau door zijn hoge klinische relevantie. Enerzijds focust ons onderzoek op het gebruik van ferroptose of 'biologische roest' om neuroblastoma kinderkanker te behandelen gebruikmakend van nano-geneeskunde. Anderzijds is inhibitie van ferroptose via gepatenteerde inhibitoren een onderwerp van intense studie in een poging om te interfereren met bv. orgaan falen in intensieve zorg patiënten of hersenschade bij neurodegeneratieve aandoeningen. Dit werk is ingebed in een interdisciplinaire aanpak en gebeurt in samenwerking met experten en artsen in het veld." "Oxidatieve stress als selectieve antikankerbehandeling: onderzoek naar een doelgerichte combinatietherapie voor p53-mutante niet-kleincellige longkankers en andere solide tumoren." "Christophe Deben" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Dit project is initieel gericht op niet-kleincellige longkanker ('non-small cell lung cancer' NSCLC), het meest voorkomende subtype van longkanker (85 tot 90%). In de Westerse wereld is longkanker bij mannen de op twee na en bij vrouwen de op drie na meest frequent gediagnosticeerde kanker. Wereldwijd is longkanker bij beide geslachten ook de meest voorkomende oorzaak van kanker gerelateerde overlijdens.Het huidige behandelingsschema voor deze patiënten is hoofdzakelijk chirurgie, gevolgd door chemo- en/of radiotherapie. Bepaalde patiënten kunnen ook behandeld worden met doelgerichte therapieën op basis van mutaties in de tumor. Recent onderzoek heeft aangetoond dat mutaties in het p53-gen, een deel van het DNA dat het p53-eiwit aanmaakt, ervoor zorgen dat veel van deze huidige behandelingen niet goed werken. Deze wijzigingen komen voor in meer dan 50% van alle NSCLC-patiënten, waardoor er een grote nood is aan nieuwe therapieën voor deze groep patiënten. Het doel van dit project is om een nieuwe doelgerichte combinatietherapie te optimaliseren waarbij de aanwezigheid van deze mutaties in het p53-gen uitgebuit kunnen worden om selectief kankercellen aan te vallen. Om dit te bereiken, richten we ons op een belangrijk kenmerk van deze kankercellen: hun verhoogde gevoeligheid voor oxidatieve stress door de verstoorde functie van het p53-eiwit. Oxidatieve stress wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van grote hoeveelheden reactieve zuurstofmoleculen of vrije radicalen. Deze vrije radicalen kunnen schade veroorzaken aan de cel, waardoor deze afsterft. Normale cellen beschikken over een arsenaal aan zogenaamde antioxidanten die de cel beschermen tegen deze schadelijke moleculen en oxidatieve stress. Onze strategie bestaat uit het simultaan toedienen van medicatie die de hoeveelheid vrije radicalen in de kankercel verhoogt (APR-246 of auranofin) met medicatie die het herstel verstoort van de schade die door deze vrije radicalen veroorzaakt wordt (olaparib). Het doel van dit project is om na te gaan of deze therapie selectief NSCLC-kankercellen kan aanvallen en of mutaties in het p53-gen de gevoeligheid kunnen voorspellen voor deze therapie. Hierdoor kunnen geschikte patiënten in de toekomst eenvoudig geselecteerd worden. Bovendien willen we deze behandeling uitbreiden naar pancreaskanker omdat mutaties in het p53-gen in bijna 90% van al deze patiënten voorkomen." "Analyse van vluchtige organische componenten vrijgesteld uit mesothelioom cellijnen met ion mobiliteit spectrometry." "Kevin Lamote" "Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP)." "Longvlieskanker (MPM) is een asbestgerelateerde aandoening met een slechte prognose. Om een vroege detectie te bevorderen, werd in voorgaand onderzoek gezocht naar biomerkers voor de ziekte in uitademingslucht. om de specificiteit van het diagnostisch model te verbeteren is het doel van deze studie om (I) vluchtige organische componenten (VOCs), vrijgesteld uit verschillende MPM cellijnen, te identificeren en vergelijken met ion mobiliteit spectrometrie, (II) deze te correleren met VOCs in de adem van MPM patiënten en (III) te correleren met de MPM pathogenese om VOCs biologisch te linken aan de ziekte." "Preklinische karakterisering en biofarmaceutische optimalisatie van de autofagie inhibitor UAMC-2526 voor oncotherapie." "Pieter Van Der Veken" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO), Fysiofarmacologie (FYSFAR), Medicinale chemie (UAMC)" "Drie onderzoeksgroepen van de Universiteit Antwerpen (Medicinale Chemie, Fysiofarmacologie en MIPRO) hebben recent hun inspanningen gebundeld omtrent het onderzoek naar autofagie modulatoren en hun rol in de oncotherapie. Tot dusver heeft deze samenwerking geresulteerd in een gezamenlijke patentaanvraag en een reeks manuscripten die reeds gepubliceerd werden of nog in voorbereiding zijn. De focus van dit onderzoek lag voornamelijk op UAMC-2526, een Atg4B-gerichte autofagie inhibitor die door het project-team werd ontdekt. De verbinding werden reeds gekarakteriseerd als een krachtige in vivo autofagie-inhibitor die een significante antitumorale werking bleek te hebben in een in vivo xenograft model van colorectale kanker toegekend. Om economische valorisatie van deze verbinding alsook de klasse van UA-gepatenteerde verbindingen waartoe UAMC-2526 behoort te verzekeren, is meer fundamenteel onderzoek vereist. Het uitgebalanceerde pakket van medicinale chemie, in vitro farmacologie en in vivo oncologisch onderzoek dat in dit project wordt voorgesteld, zal nieuwe verhelderende inzichten verlenen omtrent het potentieel van UAMC-2526 en zijn analogen als mogelijk therapeuticum. Daarenboven zal biofarmaceutische optimalisatie voorzien worden om follow-up kandidaten te bekomen van UAMC-2526. De resultaten van dit onderzoek zullen leiden tot een grotere interesse voor deze verbindingen vanwege externe economische valorisatiepartners. Tenslotte zal dit project 'kritische massa' genereren voor een preklinisch onderzoeksplatform omtrent autofagie aan de UAntwerpen. Dit onderzoeksplatform zal unieke chemische en biologische expertises in het autofagie-onderzoek samenbrengen die zeer toepasbaar zijn zowel ter ondersteuning van onderzoeksprogramma's als voor samenwerkingen met private partners." "Gecombineerd doelgericht aanpakken van de epidermale groeifactor receptor en het innate immuunsysteem: een innovatieve benadering voor de behandeling van hoofd-halskanker." "Filip Lardon" "Radboud Universitair Medisch Centrum, Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd, met ongeveer 600 000 nieuwe patiënten per jaar. In vergelijking met andere Europese landen komt hoofd-halskanker in België zeer frequent voor. In ons land is het bij mannen de vierde meest voorkomende kanker, met 2 068 nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2013. Tegen 2025 wordt verwacht dat dit aantal zal stijgen tot meer dan 3 000 nieuwe patiënten per jaar. Hoofd-halskankers zijn vaak het gevolg van overmatig gebruik van alcohol en tabak. Sinds enkele jaren zien we echter ook een toename van HPV, het humaan papillomavirus dat eveneens de oorzaak is van baarmoederhalskanker, als oorzaak van mond- en keeltumoren. Helaas blijft hoofd-halskanker een moeilijk te behandelen ziekte. Ondanks de vooruitgangen die gemaakt werden in de reguliere behandelingsmodaliteiten, bedraagt de 5-jaaroverleving in België voor mannen en vrouwen slechts respectievelijk 51% en 58%. In een vroegtijdig stadium is de kans op genezing tamelijk groot en worden de patiënten geopereerd of bestraald. Voor patiënten die ook uitzaaiingen ontwikkelden zijn de behandelingsopties echter beperkt, waarbij de huidige eerstelijnsbehandeling slechts tot een gemiddelde overleving van ongeveer 10 maanden leidt. Bovendien worden de huidige behandelingen vaak beperkt door hun ernstige nevenwerkingen die een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënten kunnen hebben. Innovatieve behandelingsstrategieën zijn dus van cruciaal belang om de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren alsook om de zware bijwerkingen te beperken. Wij zijn ervan overtuigd dat gepersonaliseerde geneeskunde, waarbij behandeld wordt met een combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie, kan bijdragen tot de hoognodige vooruitgang in de behandeling van hoofd-halskanker. In het voorgestelde project zullen we daarom een nieuwe en veelbelovende combinatie uitwerken waarbij het innate, aangeboren immuunsysteem geactiveerd zal worden met behulp van een doelgerichte therapie gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Aangezien werd aangetoond dat HPV-positieve patiënten een biologisch aparte groep vormen, zullen we hierbij aandacht besteden aan het al dan niet voorkomen van HPV." "De innate immuunrespons betrekken bij p53-gerichte combinatietherapieën." "Evelien Smits" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen via de receptor NKG2D. Deze studie zal zich richten op (I) de p53-afhankelijke inductie van NKG2D-ligandexpressie en NK-celgerichte chemo- en cytokinesecretie in cellijnen van niet-kleincellig longcarcinoom; (II) NK-celgemedieerde inductie van tumorceldood in coculturen in vitro; (III) het mogelijke additionele antitumoraal effect van interleukine-15 als NK-celstimulator. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt."