Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Ontwikkeling van antileukemische killer T-lymphocyten genetisch gewijzigd om T-celreceptoren tegen het Wilms' tumor 1 antigeen tot expressie te brengen." "Sébastien Anguille" "Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)" "Acute myeloïde leukemie (AML) is een agressieve hematologische kanker die gepaard gaat met een infauste prognose. Zelfs met behandeling bedraagt de 5-jaarsoverleving slechts 25%. Dit verklaart de nood voor nieuwe behandelingsmodaliteiten. Het is genoegzaam gekend dat het immuunsysteem in staat is om een afweeraanval tegen kanker in gang te zetten. Dit vormt de basis voor de ontwikkeling van immunotherapie. Eén bepaalde vorm van immunotherapie die in het oogpunt van de belangstelling staat is adoptieve T-celtherapie. Deze therapie berust op de intrinsieke eigenschap van T-lymfocyten - een belangrijke component van het adaptieve immuunsysteem - om kankercellen te herkennen en te doden. Deze herkenning gebeurt via de zogenaamde T-celreceptoren die zij op hun celmembraan tot expressie brengen. T-celreceptoren kunnen binden aan bepaalde moleculen - antigenen - die aanwezig zijn op het oppervlak van kankercellen. Het Wilms' tumor eiwit 1 (WT1) is een belangrijk doelwitantigen in de context van AML. In dit onderzoek zullen wij trachten om T-lymfocyten te ""wapenen"" tegen AML-cellen door hen via genetische manipulatie op te laden met WT1-specifieke T-celrecpetoren. Het finale doel is om deze antileukemische ""killer"" T-cellen toe te passen in de kliniek in de hoop de therapeutische nood bij AML te ledigen." "Verbeterde RNA-gebaseerde herprogrammering van de effectorfunctie van T-lymfocyten d.m.v. leukemiespecifieke T celreceptoren: uitbouw van een klinisch veilig platform om effectiviteit en potentiële 'off-target' toxiciteit te evalueren." "Vigor Van Tendeloo" "Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH), Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO)" "Nieuwe kankerbehandelingen zoals immuuntherapie trachten de overblijvende kankercellen, die resistent bleken voor de standaardtherapie, op een zeer specifieke manier op te zoeken en te doden met zo weinig mogelijk neveneffecten. Ons immuunsysteem beschikt over speciale witte bloedcellen, killerlymfocyten genaamd, die in staat zijn om tumorcellen te herkennen via een specifieke receptor (T-celreceptor) die als vangarm fungeert om zich aan de tumorcellen vast te klampen en te doden. In dit project trachten we deze vangarm-molecule - die we in het laboratorium kunnen aanmaken – in de killerlymfocyten van de patiënt te smokkelen zodat deze geprogrammeerd worden om tumorcellen te herkennen en te doden. In dit project wil de UAntwerpen i.s.m. het UZ Antwerpen eerst een princiepbewijs leveren en zullen tevens de eerste stappen worden gezet om de klinische haalbaarheid te toetsen van deze lymfocytenimmuuntherapie. In de toekomst wordt verwacht dat deze gepersonaliseerde therapie zowel als adjuvante versterkende therapie kunnen dienen, bv. na standaardtherapie of kankervaccinatie, of bij progressieve kankerpatiënten die volgens de huidige standaardtherapieën anders als uitbehandeld zouden worden bestempeld." "Arteriële stijfheid als doelwit in de behandeling van hypertensie en eindorgaanfalen" "Gilles De Keulenaer" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "De meerderheid van 65-plussers lijdt aan hypertensie, wat het cardiovasculair (CV) risico sterk verhoogt. Er zijn een groot aantal farmaca beschikbaar die de bloeddruk in deze patiënten succesvol verlagen. Desalniettemin daalt het CV risico vaak niet evenredig met de bloeddruk. Dit suggereert dat bloeddruk in deze patiënten niet de enige factor is die het CV risico beïnvloedt. Inderdaad, verstijving van de grote bloedvaten (bvb. de aorta) treedt vaak op bij veroudering en hypertensie. Het voorspelt – onafhankelijk van bloeddruk – een verhoogd CV risico. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze arteriële verstijving een structurele adaptatie van de bloedvatwand is om verhoogde drukken te weerstaan. Recente studies suggereren echter het omgekeerde; dat – bij veroudering – arteriële stijfheid optreedt voor hypertensie. Bovendien werd aangetoond dat arteriële stijfheid significant vaker voorkomt bij patiënten die resistent zijn tegen bloeddrukverlagende therapieën. Dit suggereert dat de specifieke behandeling van arteriële verstijving een interessante aanvulling kan zijn op de bestaande antihypertensieve therapieën, zoals ook werd gesuggereerd in de recentste richtlijnen van de European Society of Cardiology. Tot op heden is er geen specifieke therapie beschikbaar omdat de mechanismen die arteriële stijfheid veroorzaken complex en onvoldoende begrepen zijn. Men weet dat structurele, passieve factoren een belangrijke rol spelen maar farmacologische modulatie is tot op heden onsuccesvol gebleken. Recentere aanwijzingen suggereren dat ook actieve componenten een rol spelen. In dit project willen we onderzoeken op welke manier deze actieve componenten de biomechanische eigenschappen van de arteriële wand beïnvloeden. Een goed begrip van deze mechanismen is cruciaal om de gezondheidszorg van het groeiend aantal patiënten met hypertensie en arteriële stijfheid te verbeteren." "Immuuntherapeutische strategieën gebaseerd op expressie van interleukine-15 en CD56 in de strijd tegen leukemie: een functionele en mechanistische karakterisatie" "Vigor Van Tendeloo" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO), Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO)" "Deze innovatieve studie beoogt om in detail te onderzoeken wat de in vitro capaciteit is van CD56-positieve dendritische cellen (DC) om natural killer (NK)-cellen en innate γδ T-cellen te activeren en mobiliseren, en wat het effect daarvan is op het adaptief immuunantwoord in een model van acute myeloïde leukemie. De eventuele betrokkenheid van interleukine (IL)-15 en CD56 in het innate immuunstimulerende potentieel van verse en gecultiveerde DC zal nader onderzocht worden." "Multicentrische, gerandomiseerde fase II studie: Wilms' tumor (WT1) antigengerichte dendritische celvaccinatie ter voorkoming van herval bij patiënten met acute myeloïde leukemie" "Zwi Berneman" "Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH), Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO)" "De vijfjaarsoverleving van acute myeloïde leukemie (AML) is 26,6%, wat wijst op de nood aan nieuwe therapeutische strategieën voor AML. We ontwikkelden een nieuwe vorm van kankerimmuuntherapie waarbij dendritische cellen, geladen met het kankereiwit Wilms'tumor 1, toegediend werden aan AML patiënten. Deze fase I/II studie leidde tot verbeterde overleving en aantoonbare antileukemische effecten zonder ernstige nevenwerkingen. In dit project zullen we een gerandomiseerde gecontroleerde fase II studie uitvoeren waarin we deze therapeutisch kankervaccin, WT1 mRNA-geladen autologe dendritische cellen, verder testen in 138 patiënten met AML met hoog risico op herval. Het primaire doel van de studie is om de effectiviteit van het vaccin verder na te gaan voor AML patienten in complete remissie met een hoog risico op herval, zowel op gebied van ziektevrije als algemene overleving. Hiernaast worden de waarden van de tumor merker en de immuunactivatie nagegaan." "Optimalisatie van eerstelijnstherapie voor maligne pleuraal mesothelioom door combinatie van platinum/pemetrex-gebaseerde inductietherapie en Wilms' tumorproteïne 1 (WT1)-geladen dendritische cel immuuntherapie." "Zwi Berneman" "Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH), Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO)" "Voor patiënten met maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is er een slechte prognose waarbij de meeste patiënten binnen de 12 maanden na diagnose komen te overlijden. Door de stijgende incidentie van MPM en de gelimiteerde effectiviteit van conventionele behandelingen is er daarom nood aan nieuwe en effectievere therapeutische strategieën voor MPM. Dendritische cellen (DC) zijn de meest professionele antigeenpresenterende cellen van het immuunsysteem en DC immuuntherapie wordt momenteel onderzocht als vaccinatiestrategie tegen MPM. In deze fase I/II klinische studie worden de combinatie van DC, geladen met mesothelioomtumor-geassocieerd antigeen Wilms' tumorproteine 1, met de conventionele platinum/pemetrex-gebaseerde inductiechemotherapie bestudeert als eerstelijnstherapie voor operabel en niet-operabele MPM. Primair objectief is om klinische toepasbaarheid wat betreft haalbaarheid en veiligheid van de combinatie van WT1-geladen DC vaccin en chemotherapie na te gaan. Hiernaast wordt het systemisch en in situ mesothelioomspecifiek immuunantwoord onderzocht." "Inactivatie van Programmed-Death-Liganden in een dendritisch celvaccin ter verbetering van tumorreactieve T cel- en NK celactivatie" "Eva Lion" "Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO)" "Gezien hun vermogen om zowel verworven als aangeboren antitumorimmuniteit te stimuleren, zijn dendritische cellen (DCs) het onderwerp van intensief onderzoek als farmacologisch middel voor immuuntherapie voor kanker. Een groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal toont aan dat DC-vaccinatie van klinisch voordeel kan zijn voor kankerpatiënten, wat de verdere ontwikkeling van deze therapie aanmoedigt. Er is echter een algemeen akkoord tussen kankeronderzoekers dat het volledig klinisch potentieel van DC-gebaseerde immuuntherapie voor kanker nog niet is bereikt.Nieuwe DC-generatieprotocols die de immunogene eigenschappen verhogen, kunnen het klinisch voordeel voor patiënten potentieel verbeteren, met name door een krachtigere activering van T-cellen en natural killer (NK)-cellen. In deze context werden twee nieuwe in vitro monocytafgeleide DC-generatieprotocols ontwikkeld die resulteren in sterk immuunstimulerende DCs, met focus op (i) het gebruik van interleukine (IL)-15 in het differentiatieproces (zogenaamde IL-15 DCs, ontwikkeld in het Laboratorium voor Experimentele Hematologie aan de Universiteit Antwerpen), en (ii) inhibitie van 'Programmed-Death-1' (PD-1)-activatie door het verminderen van de liganden PD-L1 en PD-L2 met silencing RNA (ontwikkeld door de groep van Dolstra, Nijmegen, Nederland). De hypothese in dit project is dat integratie van PD-L-silencing in onze IL-15 DCs zal resulteren in DCs met superieure immuunstimulerende capaciteiten.Met de bedoeling het volledig potentieel van zowel verworven als aangeboren antitumorimmuniteit aan te sturen met behulp van DC-vaccinatie, is het doel van deze studie om de effecten te onderzoeken van PD-L-silencing in IL-15 DCs met betrekking tot hun T-celspecifieke en NK celstimulerende eigenschappen door middel van het samenbrengen van verschillende gevestigde technieken. De resultaten van deze experimenten zullen de potentiële toegevoegde waarde aantonen van incorporatie van intrinsieke inhibitie van de PD/PD-L-as in ons nieuwe IL-15 DC-vaccin en zullen innovatieve elementen naar voor kunnen brengen die de verdere optimalisatie van de klinische protocollen van onze DC-vaccinatiestudies vooruit kan helpen." "Nanomaterialen voor geneesmiddel-toediening en in vivo beeldvorming." "Evelien Smits" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Deze onderzoeksgemeenschap is erop gericht beter vat te krijgen op de relatie tussen respectievelijk de fysicochemische/materiaalkundige eigenschappen van nanomaterialen voor geneesmiddel-toediening en in vivo beeldvorming enerzijds en hun biologisch gedrag met focus op biodistributie, gedrag in biologische vloeistoffen, opname en processing in cellen en toxiciteit anderzijds." "Arteriële stijfheid als doelwit in de behandeling van hypertensie en eindorgaanfalen." "Gilles De Keulenaer" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "De meerderheid van 65-plussers lijdt aan hypertensie, wat het cardiovasculair (CV) risico sterk verhoogt. Er zijn een groot aantal farmaca beschikbaar die de bloeddruk in deze patiënten succesvol verlagen. Desalniettemin daalt het CV risico vaak niet evenredig met de bloeddruk. Dit suggereert dat bloeddruk in deze patiënten niet de enige factor is die het CV risico beïnvloedt. Inderdaad, verstijving van de grote bloedvaten (bvb. de aorta) treedt vaak op bij veroudering en hypertensie. Het voorspelt – onafhankelijk van bloeddruk – een verhoogd CV risico. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze arteriële verstijving een structurele adaptatie van de bloedvatwand is om verhoogde drukken te weerstaan. Recente studies suggereren echter het omgekeerde; dat – bij veroudering – arteriële stijfheid optreedt voor hypertensie. Bovendien werd aangetoond dat arteriële stijfheid significant vaker voorkomt bij patiënten die resistent zijn tegen bloeddrukverlagende therapieën. Dit suggereert dat de specifieke behandeling van arteriële verstijving een interessante aanvulling kan zijn op de bestaande antihypertensieve therapieën, zoals ook werd gesuggereerd in de recentste richtlijnen van de European Society of Cardiology. Tot op heden is er geen specifieke therapie beschikbaar omdat de mechanismen die arteriële stijfheid veroorzaken complex en onvoldoende begrepen zijn. Men weet dat structurele, passieve factoren een belangrijke rol spelen maar farmacologische modulatie is tot op heden onsuccesvol gebleken. Recentere aanwijzingen suggereren dat ook actieve componenten een rol spelen. In dit project willen we onderzoeken op welke manier deze actieve componenten de biomechanische eigenschappen van de arteriële wand beïnvloeden. Een goed begrip van deze mechanismen is cruciaal om de gezondheidszorg van het groeiend aantal patiënten met hypertensie en arteriële stijfheid te verbeteren." "De rol van carboxypeptidase U in atherosclerose en zijn trombotische complicaties." "Medische biochemie" "Op het Labo Medische Biochemie wordt sinds jaren biochemisch en klinisch onderzoek verricht naar (patho)fysiologisch belangrijke enzymen. Eén van deze enzymen, het carboxypeptidase U (CPU of TAFIa) is in staat om de fibrinolyse drastisch af te remmen en zou zo een rol spelen in het optreden van een trombose. Intensief onderzoek heeft geleid tot de ontwikkeling van gevoelige analysetechnieken die het mogelijk maken om de precieze rol van dit enzym te bestuderen in atherosclerose en de klinische complicaties hiervan, zoals het ontstaan van een beroerte of myocard infarct. Dergelijk onderzoek kan op termijn bijdragen tot de ontwikkeling van plaque stabiliserende geneesmiddelen en een betere behandeling van acute ischemische aandoeningen."