Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Nieuwe uitdaging voor Brugada syndroom onderzoek: identificatie van genetische modificerende factoren." "Maaike Alaerts" "Medische Genetica (MEDGEN)" "Brugada syndroom (BrS) is een autosomaal dominante elektrische aandoening van het hart, die gekarakteriseerd wordt door ventrikel aritmieën en een significant risico op plotse hartdood. Het veroorzaakt tot 20% van de gevallen van plotse hartdood in mensen jonger dan 45 jaar met een structureel normaal hart. Momenteel zijn meer dan 25 genen, inclusief het SCN5A gen, geassocieerd met BrS, maar mutaties in deze genen worden slechts in 30% van de patiënten gevonden. Een ander belangrijk onopgelost aspect van BrS is de opmerkelijke variabiliteit in expressie van de ziekte, van een volledig asymptomatisch verloop over milde aritmie tot plotse hartdood, dat zelfs binnen families met eenzelfde mutatie terug te vinden is. Genetische modificerende factoren moeten een belangrijke rol spelen in dit fenomeen en de identificatie van zulke modifiers is het doel van dit project. Ik zal hiervoor gebruik maken van een unieke verzameling BrS families met een Belgische founder mutatie in SCN5A die via onze cardiogenetica kliniek gerecruteerd werden en duidelijke variabele expressiviteit vertonen. Vier asymptomatische mutatiedragers en vier mutatiedragers met ernstig fenotype werden zorgvuldig geselecteerd voor volledige genoom en RNA sequenering. Dit laatste zal ik uitvoeren op RNA geïsoleerd uit cardiomyocyten gederiveerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen van deze mutatiedragers, een zeer innovatief celmodel. Combinatie van deze genoom en transcriptoom data in een zeer weldoordachte analyse, zal me zeker in staat stellen om de modificerende genen te identificeren die aan de basis liggen van de geobserveerde intra-familiale fenotypische variabiliteit. Dit resultaat zal leiden tot een significant verbeterd inzicht in de mechanismen die BrS veroorzaken, de ontwikkeling van nieuwe therapieën stimuleren en een accuratere risico stratificatie en gepersonaliseerde aanpak van BrS patiënten mogelijk maken." "Ontrafelen van de onderscheidende pathomechanismen voor biglycan gerelateerde aortopathie en spondylo-epi-metafysaire dysplasie." "Josephina Meester" "Medische Genetica (MEDGEN)" "Een progressieve dilatatie van de aorta kan leiden tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's, die vaak asymptomatisch zijn, maar een voorbeschikking geven tot het ontwikkelen van een aorta dissectie en ruptuur. Deze rupturen gaan gepaard met een hoge mortaliteit. In 2016 heb ik loss-of-function (LOF) mutaties in BGN, een X-gebonden gen, geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige, syndromale vorm van thoracale aorta aneurysma's en dissecties (TAAD) en deze aandoening wordt nu het Meester-Loeys syndrome (MLS) genoemd. In parallel met mijn observaties in aneurysmale fenotypes, werden missense mutaties in BGN beschreven als nieuwe oorzaak van een X-gebonden vorm van spondylo-epi-metaphyseale dysplasie (X-SEMD). Het algemene doel van dit project is het ontrafelen van de onderliggende mechanismen van verschillende BGN mutaties in de ontwikkeling van twee zeer verschillende fenotypes: syndromale TAAD (MLS) en X-SEMD. We trachten de pathomechanismen verder te ontrafelen door een gedetailleerde fenotypische karaktersiatie en transcriptomics-experimenten in mannelijke BALB/cA knock-out (LOF) en knock-in (gain-of-function?) muismodellen, respectievelijk." "Neureguline-1 als therapie voor voorkamerfibrillatie en de rol van het NRG-1/ErbB4 systeem in atriale remodelling." "Hein Heidbuchel" "Fysiofarmacologie (FYSFAR), Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)" "Voorkamerfibrillatie (VKF) is de meest voorkomende ritmestoornis in de dagelijkse klinische praktijk en een van de belangrijkste oorzaken van beroertes en acuut hartfalen. VKF wordt geïnduceerd door elektrische, contractiele en structurele remodelering van de voorkamers. Daarenboven induceert VKF zelf deze veranderingen wat kan leiden tot een vicieuze cirkel (VKF verwekt VKF). Structurele remodelering van de voorkamers wordt gekenmerkt door ontsteking en fibrose in de wanden van voorkamers en wordt aanzien als het substraat voor daaropvolgende elektrische en contractiele dysfunctie van de voorkamers. De huidige therapie beperkt zich tot antiaritmische medicatie, maar deze hebben geen effect op de structurele veranderingen. Dit kan verklaren waarom ze maar een beperkt effect hebben. De laatste jaren heeft elektrische isolatie van de pulmonale venen (""ablatie"") het therapeutische arsenaal vergroot, maar ook deze behandeling is niet ideaal omdat maar een deel van het atrium behandeld wordt. Dit verklaart de frequente herval na pulmonale vene isolatie. Meer uitgebreide ablaties lossen het probleem ook niet op omdat de onderliggende structurele oorzaken niet worden aangepakt. Daarom is er een duidelijk nood aan nieuwe therapieën voor VKF die de onderliggende structurele remodelering van de voorkamers aanpakken. In dit project willen we de hypothese testen dat het neureguline-1 (NRG-1)/ErbB systeem een remmende werking heeft op de ontwikkeling van voorkamerfibrillatie. NRG-1 is een lid van de familie van epidermale groeifactoren die binden op tyrosine kinase receptoren en NRG-1 heeft cel-protectieve en regeneratieve eigenschappen in het falende hart. We hebben recent aangetoond in ons laboratorium dat NRG-1 ook anti-fibrotische en anti-inflammatoire eigenschappen heeft in verschillende organen, inclusief het hart; fibrose en inflammatie zijn de 2 voornaamste kenmerken van de structurele atriale remodelering in VKF. Een eerste hypothese is dat endotheliaal NRG-1 en het NRG-1/ErbB4 systeem geactiveerd wordt in atriaal weefsel van patiënten met VKF. We gaan stukjes weefsel van het hartoor, dat vaak als restproduct voorkomt bij hartchirurgie, oogsten zowel bij patiënten met als zonder VKF. Hierin gaan we de expressie van NRG-1 en zijn receptoren nagaan. In een tweede hypothese zullen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in een muizenmodel van VKF. Om dit doel te bereiken zullen we 2 verschillende transgene modellen onderzoeken. Deze modellen ontwikkelen spontaan atriale fibrose en VKF. We gaan deze muizen behandelen met NRG-1, hun hartritme continu volgen en histologische veranderen evalueren na 4 weken behandeling. In een derde doelstelling gaan we een varkensmodel oppuntstellen, waarbij d.mv. steriele pericarditis atriale inflammatie, fibrose en VKF wordt geïnduceerd. Dit model zal ons toelaten genetische reprogrammering van de verschillende atriale celtypes te bepalen met behulp van RNA sequencing. In een vierde hypothese van dit project willen we nagaan of NRG-1 atriale fibrose en VKF tegengaat in dit varkensmodel van VKF. Wanneer dit project succesvol is opent het nieuwe conceptuele principes voor de behandeling van VKF inspelend op structurele remodelering van voorkamers. Het levert ook een moleculaire route, met concrete farmacologische aangrijpingspunten." "De rol van autofagie in de preventie van oxidatieve stress en cardiovasculaire aandoeningen door olijfpolyfenolen." "Nina Hermans" "Fysiofarmacologie (FYSFAR), Farmacognosie, Functionele voeding en Farmaceutische Analyse (NatuRA)" "Ruptuur van atherosclerotische plaques blijft de voornaamste oorzaak van acute cardiovasculaire complicaties en is verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa elk jaar. Het ontwikkelen van nieuwe preventieve strategieën is van groot belang om zowel de sociale en economische last van cardiovasculaire aandoeningen te verminderen. Onderzoek heeft aangetoond dat het mediterrane dieet het risico op cardiovasculaire complicaties vermindert. Olijven en 'Virgin' olijfolie zijn een belangrijk element van dit dieet en veel van de gezondheidsbevorderende eigenschappen worden toegeschreven aan de olijfpolyfenolen. Verschillende studies hebben aangetoond dat olijfpolyfenolen oxidatieve stress en inflammatie verminderen en de vasculaire functie verbeteren. Recent werd er een link tussen deze effecten en de inductie van autofagie beschreven. Autofagie is een cellulair homeostatisch mechanisme en autofagie deficiëntie draagt bij aan de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen. Het induceren van autofagie lijkt dus een plausibele preventie strategie. Olijfpolyfenolen werden recent geïdentificeerd als autofagie inductoren, maar verder onderzoek is nodig om de bijdrage van dit mechanisme aan de antioxidatieve en atheroprotectieve eigenschappen van deze polyfenolen te definiëren. Daarom zullen we het meest potente autofagie-inducerende olijfpolyfenol bepalen in endotheelcellen (EC) en vasculaire gladde spiercellen (VGSC) en tevens de onderliggende moleculaire mechanismen die gelinkt zijn aan autofagie verder onderzoeken. Het meest potente polyfenol zal vervolgens geselecteerd worden voor een uitgebreide in vivo analyse, waarbij we het effect op de functionaliteit van gezonde bloedvaten, preventie van cardiovasculaire aandoeningen en oxidatieve stress zullen opvolgen met een focus op de rol van EC en VGSC autofagie. Dit project zal in grote mate bijdragen aan de kennis van het werkingsmechanisme van olijfpolyfenolen en is een belangrijke eerste stap in de implementatie van 'nutraceuticals' gebaseerd op olijfpolyfenolen als preventieve aanpak bij cardiovasculaire aandoeningen." "Diagnostisch en therapeutisch potentieel van microRNA-212 in HFpEF." "Emeline Van Craenenbroeck" "Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC), Translationeel pathofysiologisch onderzoek (TPR)" "Door de vergrijzing van de bevolking en verbeterde cardiovasculaire therapie, zal hartfalen tot een echte epidemie uitgroeien in de 21ste eeuw. De helft van deze patiënten zal een bewaarde ejectiefractie hebben, maar rond dit 'hartfalen met bewaarde ejectiefractie' of HFpEF is nog weinig bekend. De pathofysiologie is nog niet helemaal opgehelderd, en er is geen behandeling beschikbaar die de prognose (50% mortaliteit op 5 jaar) kan verbeteren. Een en ander is te wijten aan de heterogeniteit van HFpEF patiënten: er lijken verschillende fenotypes te bestaan, doch deze worden in grote onderzoeken onder één noemer 'HFpEF' geclassificeerd.MicroRNA lijken een belangrijke rol te spelen in de pathofysiologie van HFpEF. MicroRNA zijn epigenetische regulatoren van tal van biologische processen en zijn stabiel te detecteren in het bloed, hetgeen hun waarde als biomerkers verhoogt. Tevens is therapie gebaseerd op microRNA gemakkelijk toe te dienen en is er, door de talrijke doelwitten stroomafwaarts, een groot verwacht effect.We ontdekten recent dat microRNA-212 gelinkt is aan de respons op training in HFpEF patiënten. Tevens vonden we in een muismodel van veroudering met HFpEF een verhoogde microRNA-212.In dit project willen we nagaan wat het diagnostisch en therapeutisch potentieel is van microRNA-212 in HFpEF. De aanpak is translationeel: enerzijds werken we met verschillende diermodellen van HFpEF (die verschillende fenotypes vertegenwoordigen) om het therapeutisch potentieel van microRNA-212 te testen, anderzijds wordt een longitudinale klinische studie opgezet naar het diagnostisch potentieel van microRNA-212 met betrekking tot HFpEF fenotypes.Deze studie zet microRNA-212 op de kaart als mogelijke biomerker en therapie voor HFpEF. Het translationele design maakt vertaling naar klinische trials makkelijker. Tenslotte zal dit project broodnodige inzichten verschaffen in de pathofysiologie van HFpEF." "Van hit tot lead: activatie van basale autofagie als therapeutische strategie voor hart- en vaatziekten." "Pieter-Jan Guns" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "Autofagie is een fysiologisch proces dat essentieel is voor de intracellulaire homeostase door het afbreken van onnodige of disfunctionele cellulaire componenten in lysosomen. Op deze manier ondersteunt autofagie de overleving van cellen in ongunstige omstandigheden. Autofagie is bijgevolg een herstellend proces dat essentieel is voor levende cellen. Verminderde autofagie wordt meer en meer erkend als een kenmerk van veroudering en van verschillende pathologische aandoeningen, waaronder hart- en vaatziekten. Het induceren van autofagie is een interessante piste voor de behandeling van hart- en vaatziekten, maar het potentieel van autofagie-inducerende geneesmiddelen is nog niet gerealiseerd vanwege de afwezigheid van krachtige en selectieve kandidaat geneesmiddelen. Het huidige projectvoorstel vertrekt vanuit een aantal 'hits' die geïdentificeerd werden in een high-throughput screening en zal vervolgens een aantal lead-kandidaten verder valideren door middel van een reeks in vitro en in vivo studies die zich toespitsen op de vasculaire biologie." "Inductie van autofagie als mechanisme van de preventieve werking van olijf polyfenolen bij cardiovasculaire aandoeningen." "Guido De Meyer" "Université de Genève, Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "Atherosclerotische plaqueruptuur is de belangrijkste oorzaak van acute cardiovasculaire syndromen en is elk jaar verantwoordelijk voor 3,9 miljoen sterfgevallen in Europa. Preventieve strategieën zijn hard nodig om de ziektelast van hart- en vaatziekten te verminderen. Een mediterraan dieet leidt tot een lager risico van hart- en vaatziekten, waarbij olijfolie van eerste persing de belangrijkste rol speelt. Veel van de gezondheidsbevorderende effecten worden toegeschreven aan de olijfpolyfenolen en recentelijk werd een verband met autofagie-inductie aangetoond. Autofagie is een cellulair huishoudingsmechanisme en autofagiedeficiëntie is ongunstig voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Het induceren van autofagie is dus waarschijnlijk een effectieve preventieve strategie. Olijfpolyfenolen werden geïdentificeerd als natuurlijke autofagie-induceerders, maar verder onderzoek is nodig om de bijdrage van dit mechanisme aan hun atheroprotectieve effecten te bepalen. Daarom willen we de rol van autofagie in endotheelcellen en gladde spiercellen in de atheroprotectieve effecten van olijfpolyfenolen ophelderen. De onderzoeksdoelstellingen zijn ingedeeld in 3 werkpakketten: (1) Selectie van de meest potente autofagie-inducerende olijfpolyfenolen en van de meest therapeutisch effectieve dosis, (2) Onderzoek naar de vasomotorische effecten van olijfpolyfenolen en de rol van autofagie hierin en (3) Onderzoek van de atheroprotectieve effecten van olijfpolyfenolen en de rol van autofagie hierin. Dit project geeft inzicht in het werkingsmechanisme van olijfpolyfenolen en is een belangrijke stap in de richting van de implementatie van olijfpolyfenolen als nutraceuticals voor de preventie van hart- en vaatziekten." "Ontrafelen van de onderscheidende pathomechanismen voor biglycan gerelateerde aortopathie en spondylo-epi-metafysaire dysplasie." "Bart Loeys" "National Institutes of Health, Guy's & St Thomas' NHS Foundation Trust, Medische Genetica (MEDGEN)" "De aorta is de belangrijkste arterie en voorziet de rest van het lichaam van zuurstofrijk bloed. Een dilatatie van de thoracale aorta leidt tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's (TAA). Deze verwijdingen zijn vatbaar voor bloedvatscheuren welke vaak tot plotse dood leiden. In 2016 heb ik BGN (Biglycan) geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige vorm van TAA en deze aandoening wordt nu Meester-Loeys syndroom (MLS) genoemd. In parallel met mijn observaties werden andere mutaties in BGN beschreven als de oorzaak van X-gebonden spondylo-epi-metafysaire dysplasie (X-SEMD), die gekenmerkt wordt door een klein gestalte. Op basis van de huidige kennis is het onduidelijk welke mechanismen verklaren waarom sommige mutaties in BGN leiden tot X-SEMD en anderen tot MLS en waarom alleen MLS patiënten met BGN deletie een mild skeletaal fenotype ontwikkelen. Dit project heeft als doel deze vragen te beantwoorden door middel van de volgende objectieven: (1) karakterisatie van het fenotype en het pathomechanisme van muismodellen voor TAA en X-SEMD, (2) de verificatie van de functionele verschillen tussen BGN mutaties die MLS versus X-SEMD veroorzaken in een humaan celmodel en (3) de identificatie van de rol van een alternatieve splice-vorm van het biglycan eiwit in de ontwikkeling van skeletale kenmerken in MLS." "Stabilisering van atherosclerotische plaques door inhibitie van intraplaque neovascularisatie." "Wim Martinet" "Fysiofarmacologie (FYSFAR)" "Atherosclerose is een inflammatoire aandoening van de arteriële vaatwand die leidt tot een hartinfarct, beroerte en perifere vaatziekten. Onlangs publiceerden we dat elastinefragmentatie, als gevolg van een mutatie (C1039G+/-) in het fibrilline-1 (Fbn1) gen, atherogenese alsook een zeer onstabiel plaque-fenotype bevordert in apolipoproteïne E-deficiënte (ApoE-/-) muizen op Westers dieet. Een interessant gegeven is dat ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen aanzienlijke intraplaque (IP) neovascularisatie onthullen, wat een typisch kenmerk is van geavanceerde menselijke atherosclerotische plaques, maar zelden wordt waargenomen in diermodellen. Omdat klinische gegevens IP angiogenese met progressieve en onstabiele vasculaire ziekte koppelen, zullen we onderzoeken of remming van IP-neovascularisatie een gunstig effect heeft op atherogenese en plaquestabiliteit. Tot nu toe was het blokkeren van VEGF de primaire strategie om neovascularisatie te verminderen. Helaas hebben een beperkte werkzaamheid en bijwerkingen van deze benadering het succes gereduceerd, zelfs wanneer meerdere blokkers tegelijkertijd werden gebruikt. Daarom was er een fundamenteel andere aanpak nodig om het imago van anti-angiogene therapie te versterken. Aangezien endotheelcellen (ECs) voor 85% van hun energievraag op glycolyse berusten, is de glycolyse een aantrekkelijke nieuw doelwit om neovascularisatie te remmen. Studies op het gebied van de oncologie toonden al aan dat tijdelijke en gedeeltelijke remming van glycolyse in prolifererende ECs pathologische angiogenese remt zonder te interfereren met het metabolisme van gezonde cellen. Daarom heeft dit project de volgende drie doelstellingen, elk gekoppeld aan een specifiek werkpakket:(1) Remming van glycolytische flux door deletie van een sleutelregulerend enzym bij glycolyse (PFKFB3), specifiek in ECs. We zullen de effecten van PFKFB3-deletie in ECs op atherogenese en plaque-stabiliteit onderzoeken met behulp van ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen.(2) Farmacologische remming van IP-angiogenese in ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen met behulp van de PFKFB3-remmer 3PO of alternatieve verbindingen die specifiek binden aan PFKFB3.(3) Ontwikkeling van een imaging tool om de remming van IP-neovascularisatie te evalueren met behulp van geavanceerde microscopietechnieken.Voor elk werkpakket zijn al verschillende taken voltooid, hetgeen de haalbaarheid van dit DOCPRO1 project onderstreept, alsook de noodzaak van een aanvullende jaar om dit doctoraatsproject met succes af te ronden." "Onderzoek naar de purinergische P2Y2 receptor als nieuwe target voor efficiënte behandeling van vasculaire calcificatie." "Ellen Neven" Pathofysiologie "Vasculaire calcificatie is een belangrijk klinisch probleem, voornamelijk bij ouderen en patiënten met chronisch nierfalen en diabetes, en leidt tot levensbedreigende cardiovasculaire complicaties. De huidige therapieën zijn gericht op het onder controle houden van een beperkt aantal risicofactoren waardoor ze onvoldoende efficiënt zijn. Daarom is onderzoek naar innovatieve, meer efficiënte therapieën ter preventie van vasculaire calcificatie in patiënten met chronisch nierfalen en diabetes van groot belang.Dit project heeft als doel een nieuwe therapeutische strategie te onderzoeken waarbij rechtstreeks ingegrepen wordt op het calcificatieproces in de vaatwand via interventie in de purinergische signaalcascade van de vasculaire cellen. Extracellulaire nucleotiden kunnen mineralisatie inhiberen door activatie van purinergische P2 receptoren. Recent in vitro onderzoek heeft aangetoond dat extracellulaire nucleotiden zoals ATP en UTP calcificatie van vasculaire gladde spiercellen inhibeert waarbij een potentiële rol voor de P2Y2 receptor werd gesuggereerd. Een volgende stap in dit innovatief onderzoeksgebied is om de in vivo rol van de P2Y2 receptor in vasculaire calcificatie te bestuderen om alzo nieuwe therapeutische targets te vinden ter behandeling of preventie van vasculaire calcificatie."