Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Nieuwe uitdaging voor Brugada syndroom onderzoek: identificatie van genetische modificerende factoren." "Maaike Alaerts" "Medische Genetica (MEDGEN)" "Brugada syndroom (BrS) is een autosomaal dominante elektrische aandoening van het hart, die gekarakteriseerd wordt door ventrikel aritmieën en een significant risico op plotse hartdood. Het veroorzaakt tot 20% van de gevallen van plotse hartdood in mensen jonger dan 45 jaar met een structureel normaal hart. Momenteel zijn meer dan 25 genen, inclusief het SCN5A gen, geassocieerd met BrS, maar mutaties in deze genen worden slechts in 30% van de patiënten gevonden. Een ander belangrijk onopgelost aspect van BrS is de opmerkelijke variabiliteit in expressie van de ziekte, van een volledig asymptomatisch verloop over milde aritmie tot plotse hartdood, dat zelfs binnen families met eenzelfde mutatie terug te vinden is. Genetische modificerende factoren moeten een belangrijke rol spelen in dit fenomeen en de identificatie van zulke modifiers is het doel van dit project. Ik zal hiervoor gebruik maken van een unieke verzameling BrS families met een Belgische founder mutatie in SCN5A die via onze cardiogenetica kliniek gerecruteerd werden en duidelijke variabele expressiviteit vertonen. Vier asymptomatische mutatiedragers en vier mutatiedragers met ernstig fenotype werden zorgvuldig geselecteerd voor volledige genoom en RNA sequenering. Dit laatste zal ik uitvoeren op RNA geïsoleerd uit cardiomyocyten gederiveerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen van deze mutatiedragers, een zeer innovatief celmodel. Combinatie van deze genoom en transcriptoom data in een zeer weldoordachte analyse, zal me zeker in staat stellen om de modificerende genen te identificeren die aan de basis liggen van de geobserveerde intra-familiale fenotypische variabiliteit. Dit resultaat zal leiden tot een significant verbeterd inzicht in de mechanismen die BrS veroorzaken, de ontwikkeling van nieuwe therapieën stimuleren en een accuratere risico stratificatie en gepersonaliseerde aanpak van BrS patiënten mogelijk maken." "Ontrafelen van de onderscheidende pathomechanismen voor biglycan gerelateerde aortopathie en spondylo-epi-metafysaire dysplasie." "Josephina Meester" "Medische Genetica (MEDGEN)" "Een progressieve dilatatie van de aorta kan leiden tot de ontwikkeling van thoracale aorta aneurysma's, die vaak asymptomatisch zijn, maar een voorbeschikking geven tot het ontwikkelen van een aorta dissectie en ruptuur. Deze rupturen gaan gepaard met een hoge mortaliteit. In 2016 heb ik loss-of-function (LOF) mutaties in BGN, een X-gebonden gen, geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een ernstige, syndromale vorm van thoracale aorta aneurysma's en dissecties (TAAD) en deze aandoening wordt nu het Meester-Loeys syndrome (MLS) genoemd. In parallel met mijn observaties in aneurysmale fenotypes, werden missense mutaties in BGN beschreven als nieuwe oorzaak van een X-gebonden vorm van spondylo-epi-metaphyseale dysplasie (X-SEMD). Het algemene doel van dit project is het ontrafelen van de onderliggende mechanismen van verschillende BGN mutaties in de ontwikkeling van twee zeer verschillende fenotypes: syndromale TAAD (MLS) en X-SEMD. We trachten de pathomechanismen verder te ontrafelen door een gedetailleerde fenotypische karaktersiatie en transcriptomics-experimenten in mannelijke BALB/cA knock-out (LOF) en knock-in (gain-of-function?) muismodellen, respectievelijk." "mCRP biomerker markt" "Luc MICHIELS" "Immunologie - Biochemie" "Tijdens dit project zal een consultant worden ingeschakeld om de marktwaarde van onze nieuwe mCRP biomerkers in kaart te brengen zodat UHasselt een sterkere positie kan innemen aan de onderhandelingstafel bij een licentiedeal." "Het mutationele profiel in de progressie van monoklonale gammopathie van onbekende betekenis naar multipel myeloom." "Jean-Luc RUMMENS" "Immunologie & Infectie, Fysiologie, Immunologie - Biochemie" "Multipel myeloom (MM), ook gekend als de ziekte van Kahler of plasma cel myeloom, is een ongeneeslijke plasma cel kanker in het beenmerg. De plasma cellen zijn witte bloedcellen, verantwoordelijk voor de productie van antilichamen. De woekering van deze cellen leidt tot een overproductie van antilichamen, resulterend in symptomen zoals anemie en botlaesies. Alle gevallen van MM worden voorafgegaan door een asymptomatisch, niet-kwaadaardig voorstadium, genaamd monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS). Jaarlijks evolueert ongeveer 1% van de MGUS patiënten naar MM, maar op dit moment kan niet worden voorspeld welke MGUS patiënten MM zullen ontwikkelen en welke patiënten niet. Ondanks pogingen om de onderliggende moleculaire mechanismen van de MGUS-naar-MM progressie te achterhalen, blijft de pathogenese grotendeels onbekend. Bijgevolg is er enkel zeer beperkte kennis over de mechanismen die deze maligne transformatie veroorzaken. Daarom is het hoofddoel van deze studie de somatische mutaties in de progressie van MGUS naar MM te identificeren. Een unieke collectie van biobank stalen zal worden bestudeerd, dit met behulp van Next-Generation Sequencing (NGS) in zowel afzonderlijke patiënten cohorten als in de waardevolle seriële stalen. De gemuteerde genen zullen in de klinische praktijk een potentiële waarde kunnen hebben als biomerker(s) om te voorspellen welke MGUS patiënten zullen evolueren naar MM en welke niet." "Grensverleggend onderzoek naar de genetische modifiers die aan de grondslag liggen van variabele aortopathie expressiviteit." "Lut Van Laer" "Medische Genetica (MEDGEN)" "Thoracale aorta aneurysma's (TAAs) zijn het gevolg van progressieve dilatatie van de thoracale aorta. Ze leiden frequent tot aortadissecties en aortarupturen, dewelke met een mortaliteit van 50% gepaard gaan. TAAs vertegenwoordigen bijgevolg een prominente oorzaak van morbiditeit en plotse dood in de Westerse populatie. Gedurende de voorbije 25 jaar hebben extensieve studies meer dan 25 genen geïdentificeerd waarin mutaties tot familiale vormen van TAA leiden. Functionele karakterisatie van deze genen wees abnormale extracellulaire matrix homeostase, transformerende groeifactor-β signalisatie en vasculaire gladde spiercel contractiliteit aan als erg belangrijke ziekte-gerelateerde processen. Ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën vergt echter een nog betere en gedetailleerdere pathogenetische en pathomechanistische kennis. Omwille van de recente beschikbaarheid en snelle evolutie van de zogenaamde 'next-generation sequencing technologies', anticiperen we eerder eenvoudige identificatie van de overige genetische TAA-oorzaken in de komende jaren. Gegeven het feit dat TAA gekarakteriseerd wordt door significant verminderde penetrantie en variabele expressiviteit, vormen 'modifier' studies nu een belangrijk en uitdagend nieuw parcours in het genetisch TAA veld. In dit project gaan we op zoek naar de genetische 'modifiers' die de fenotypische variabiliteit kunnen verklaren die optreedt in geselecteerde families met autosomaal dominante syndromale TAA, meer bepaald met het Loeys-Dietz syndroom. Innovatieve technologieën zoals genoom-sequenering en creatie van geïnduceerde pluripotente stamcellen zullen hiervoor gebruikt worden. De verwachte resultaten zullen de huidige TAA-kennis significant uitbreiden, genetische 'counseling' substantieel verbeteren, en ongeëvenaarde mogelijkheden bieden wat de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën betreft." "Het vetzuurmetabolisme stuurt de functie van facocyten in MS laesies." "Jerome HENDRIKS" "Immunologie & Infectie, Immunologie - Biochemie" "Multiple Sclerose (MS) is een neurodegeneratieve autoimmuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) waarin macrofagen en microglia een belangrijke rol spelen. Het stuwen van deze fagocyten naar een anti-inflammatoire en regeneratieve fenotype wordt beschouwd als een veelbelovende strategie om de ziekteprogressie van MS te stoppen. Van bijzonder belang zijn benaderingen die natuurlijk voorkomende mechanismen benutten die dit fenotype in fagocyten induceren. Myeline-bevattende fagocyten zijn het meest voorkomende celtype in MS laesies en deze cellen vertonen immunosuppressieve en neuroprotectieve eigenschappen. Tot op heden zijn de onderliggende moleculaire mechanismen die dit fenotype onderliggen onduidelijk. Mijn voorlopige resultaten suggereren dat het vetzuurmetabolisme een belangrijke rol speelt bij de aanname van het kenmerkende fenotype van fagocyten na myeline opname. In deze studie gaan we onderzoeken in hoeverre het vetzuurmetabolisme de functie van fagocyten in MS laesies stuurt en of interventies in gevonden moleculaire mechanismen ontstekingen and herstel in het CZS beïnvloeden. Resultaten van deze studie zullen leiden tot meer inzicht in CNS laesie-ontwikkeling en tot de ontwikkeling van veelbelovende nieuwe strategieën voor de behandeling van CZS-stoornissen." "Biologische karakterisatie van auto-antilichamen die geassocieerd zijn met de therapierespons bij reumatoïde artritis" "Immunologie - Biochemie" "Reumatoïde artritis (RA) is een veelvoorkomende inflammatoire autoimmuunziekte waarbij schade optreedt aan de synoviale gewrichten en die gekarakteriseerd wordt door de aanwezigheid van antilichamen tegen lichaamseigen eiwitten. Door gebruik te maken van een gedetailleerde bepaling van het auto-antilichaamprofiel, konden nieuwe biomerkers gevonden worden die voor RA patiënten de respons op de standaardtherapie kunnen voorspellen. Er werden nieuwe auto-antilichaambiomerkers gevonden in RA patiënten die geen ziekteremissie bereiken in respons op therapie. Het doel van dit project is om de in vivo antigenen van de 3 meest belovende auto-antilichamen te identificeren, en om hun biologische rol in het proces van therapierespons te karakteriseren. Aangezien de eiwitten waartegen deze auto-antilichamen gericht zijn, niet gekend zijn, zullen we eerst de identiteit en weefselexpressie van de in vivo antigenen bepalen. Daarnaast zal de effectorfunctie van deze auto-antilichamen onderzocht worden door de isotype-verdeling te bepalen in een grote populatie van goed-gekarakteriseerde menselijke serumstalen. De cellulaire signaaltransductiewegen die geaffecteerd worden door deze auto-antilichamen zullen bestudeerd worden in primaire cellen, geïsoleerd uit menselijke gewrichten. Tenslotte zal mbv het collageen-geïnduceerde muismodel voor RA het directe effect van passieve transfer van onze geselecteerde antilichamen op de efficiëntie van therapierespons onderzocht worden. Het ophelderen van de rol van deze nieuwe auto-antilichamen bij de therapierespons in RA zal uiteindelijk gepersonaliseerde therapiebeslissingen mogelijk maken, waardoor deze ziekte beter kan aangepakt worden." "Wat is verantwoord antibioticagebruik? Een onderzoek naar een wereldwijde definitie, bijbehorende maten, barrières en ethische afwegingen." "Immunologie - Biochemie" "Het doel van dit promotietraject is het definiëren en meten van 'verantwoord gebruik' voor zowel bestaande als toekomstige antibiotica vanuit het perspectief van verschillende belanghebbenden en (zorg)omgevingen wereldwijd. Door wetenschappelijk bewijs (systematic review) te combineren met deskundigenadvies (RAND-modified DELPHI procedure) wordt er consensus bereikt over een definitie en kwaliteitsindicatoren van verantwoord antibioticagebruik. De consensusprocedure zal rekening houden met verschillende prioriteiten van belanghebbende (van patiënten tot ontwikkelaars van nieuwe antibiotica) en setting (hoog en laag inkomen). Uiteindelijk zullen de resultaten worden gebundeld in een conceptueel kader voor verantwoord antibioticagebruik voor bestaande en toekomstige middelen, voor zowel landen met hoog als laag inkomen. Daarbij wordt rekening gehouden met verschillende stelsels van gezondheidszorg. Daarnaast, zullen bevorderende en belemmerende factoren van verantwoord antibioticagebruik onderzocht worden vanuit zowel het perspectief van de patiënten, als van de ontwikkelaars van antibiotica, regulerende instanties en ethici door middel van individuele interviews en focusgroepen. In een volgende stap zullen klinische casussen gebruikt worden om het conceptuele kader te illustreren. Ook zullen ethische afwegingen bijbehorend tot verantwoord gebruikt worden onderzocht. Tenslotte zal het conceptueel kader voor verantwoord antibioticagebruik leiden tot nieuwe beleidsmaatregelen die verantwoord gebruik garanderen en daarmee mogelijk de toename van antibioticaresistentie tegengaan. Bovendien zal het conceptueel kader voor verantwoord antibioticagebruik een eerste bouwsteen zijn voor elk economisch model dat een balans probeert te creëren tussen prikkels om nieuwe antibiotica te ontwikkelen en hun verantwoord gebruikt op de lange termijn." "Methylatie van het glucocorticoïdreceptorgen NR3C1-1F en de impact op de functie van de HPA-as bij niet-pulsatiele tinnitus met en zonder paniekaanvallen." "Filip Van Den Eede" "Kind-, Jeugd- en Volwassenpsychiatrie (CAPRI)" "Tinnitus is een prevalent en potentieel erg invaliderend symptoom, gekenmerkt door het waarnemen van geluid in afwezigheid van een externe geluidsbron. Zoals bij andere chronische gezondheidsproblemen, kan tinnitus beschouwd worden als een chronische stressor, die aanleiding geeft tot een ontregeling van de hypothalamo-hypofysaire-bijnier (hypothalamo-hypopituitary-adrenal: HPA) -as. Meer bepaald wordt een hypersuppressie van cortisol gezien bij tinnituspatiënten na toediening van een lage dosis dexamethasone, suggestief voor een toegenomen gevoeligheid van het negatieve feedbacksysteem van de HPA-as. Het is nog onduidelijk welk mechanisme verantwoordelijk is voor deze toegenomen negatieve feedback, maar mogelijk liggen epigenetische fenomenen, zoals de hypomethylatie van het 1F exon van het glucocorticoïd receptor gen (NR3C1), een belangrijke component van het feedbacksysteem van de HPA-as, aan de basis hiervan. Het doel van deze studie is het onderzoeken van de methylatiepercentages van het NR3C1-1F exon en het effect hiervan op het feedbacksysteem van de HPA-as in tinnituspatiënten, vergeleken met gezonde controles. In tinnituspatiënten worden lagere NR3C1-1F methylatiepercentages verwacht, met een geassocieerde hypersuppressie van de cortisolsecretie volgend op een 0.5mg dexamethasone challenge. Gezien de frequente comorbiditeit van en de symptoomoverlap tussen tinnitus en de paniekstoornis, gekenmerkt door herhaaldelijke onverwachte paniekaanvallen, zal tevens het effect van paniekaanvallen op de NR3C1-1F methylatie en de impact hiervan op de negatieve feedback naar de HPA-as in tinnituspatiënten onderzocht worden. Verwacht wordt, dat de NR3C1-1F methylatiepercentages hoger zullen zijn binnen de groep met paniekaanvallen en geassocieerd met een hogere cortisolsecretie na de dexamethasone suppressietest, gezien de normale tot lage cortisolsuppressieratio's die gerapporteerd worden bij de paniekstoornis.60 patiënten met tinnitus waarvoor onvoldoende medische oorzaak gevonden werd, zullen gerecruteerd worden binnen de dienst Otorhinolaryngologie van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen, waarvan 30 patiënten met en 30 zonder paniekaanvallen. Patiënten met een huidige diagnose van een majeur depressieve stoornis of een post-traumatische stressstoornis, actief middelenmisbruik of een lifetime diagnose van een bipolaire of psychotische stoornis worden geëxcludeerd voor deelname aan de studie, alsook vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en individuen die behandeld worden met hormoonvervangende therapie (met uitzondering van orale contraceptiva) of corticosteroïden. Er zullen 30 gezonde controles gerecruteerd worden die qua leeftijd en geslacht overeenstemmen met de patiëntenpopulatie. DNA zal geïsoleerd worden uit perifeer bloed voor de bepaling van methylatiepercentages van het NR3C1-1F exon met behulp van quantitatieve pyrosequencing. mRNA-expressieratio's zullen worden bepaald door middel van Two-Step real-time PCR op geïsoleerd mRNA uit perifeer bloed. DNA-methylatiepercentages en mRNA-expressieratio's zullen vervolgens gecorreleerd worden met functionele uitkomstmaten van de functie van de HPA-as, meer bepaald de ontwakingsrespons van cortisol en de cortisolsuppressieratio's na toediening van 0.5mg dexamethasone, dewelke gemeten werden in dezelfde studiepersonen binnen een ander studieprotocol." "Genetische modificatie van neurale stamcellen laat een flexibele functionele evaluatie toe van patiënt-specifieke varianten in cognitieve aandoeningen." "Geert Vandeweyer" "Cognitieve Genetica (COGNET)" "Recente technologische ontwikkelingen in de sequenering van het humane genoom hebben geleid tot een enorme golf aan nieuwe ziektegenen in verschillende genetische aandoeningen. Klassieke functionele testen, met een hoge werkbelasting, waren dan ook snel ontoereikend om deze toevloed van genen op te volgen. Voor neurologische ontwikkelingsstoornissen, en meer bepaald voor verstandelijke beperking, is het sequeneren van de patiënt en beide ouders de meest succesvolle benadering om de novo mutaties te identificeren. Op deze manier heeft ons labo recent het ADNP gen als één van de meer frequente oorzaken van verstandelijke beperking en autisme geïdentificeerd. Anderzijds vertoont het genoom van patiënten vaak varianten met een minder duidelijke impact, waarvoor de functionele validatie vaak onmogelijk is bij gebrek aan relevant weefsel, vermits dit een hersenbiopt vereist. De recente techniek van geïnduceerde pluripotente stamcellen, waarbij men vanuit een huidbiopt stamcellen aanmaakt, die opnieuw kunnen differentiëren naar neuronaal weefsel, maakt het mogelijk om patiënt-specifiek en relevante in vitro weefselculturen op te zetten voor functioneel onderzoek. Hoewel deze techniek veel mogelijkheiden biedt, vraagt het uitrollen ervan grote investeringen in zowel uitrusting als expertise, en blijft de schaalbaarheid beperkt.Als alternatief stellen we een kost-efficiënt platform voor functionele validatie van causale varianten voor met een middelgrote doorvoer. Gebaseerd op een wildtype cultuur van humane neurale stamcellen, kunnen we specifieke varianten introduceren via de Crispr/Cas9 techniek, waarna de cellen gedifferentieerd worden tot neuronale celculturen. De assay wordt gevalideerd via het goed beschreven AnkyrinG protein-netwerk, waarvoor de gedocumenteerde afwijkingen gekende en meetbare effecten hebben."