Allosteric modulation of a tyrosine kinase receptor by an extracellularly acting small-molecule chemical compound: inhibition of (lymph)angiogenesis in fish,frogs and mice by a multi-FGFR inhibitor

De Receptor Tyrosine Kinase (RTK) superfamilie vormt een uiterst belangrijk doelwit in de huidige ontwikkeling van anti-angiogene/kanker geneesmiddelen. De huidige RTK inhibitoren binden aan en blokkeren de orthostere bindingsplaatsen van de endogene liganden of substraten van hun respectieve receptoren of enzymes. Allostere geneesmiddelen (of middelen die binden aan topografisch verschillende locaties) vormen een groep van veelbelovende therapeutica hoewel er tot dusver nog geen enkel klein-molecule, allostere modulator werd ontwikkeld die werkzaam is op het extracellulaire deel van RTKs. In deze studie werd SSR128129E (SSR) naar voor geschoven als de, naar alle waarschijnlijkheid, eerste klein-chemische allostere inhibitor die actief is op het extracellulaire deel van de FGFR familie. Aan de hand van een groot aantal verschillende biofysische testen, heeft deze studie aangetoond dat SSR bindt aan het extracellulaire deel van verscheidene FGFRs, echter, zonder in competitie te treden met de binding van de FGF-ligand aan zijn receptor. Bovendien induceert de binding van SSR een conformationele verandering in de receptorstructuur waardoor de FGFR downstream signaling wordt gemoduleerd. Opmerkelijk was dat niet alle downstream signaling even fel werd geïnhibeerd door SSR: terwijl signaling via de MAPK reactieweg compleet werd geblokkeerd, bleef de PLCg reactieweg onaangetast. Dit fenomeen, beter gekend als signal pathway-bias, was reeds gekend voor allostere compounds die inwerken op de G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs). De multi-FGFR inhibitor interfereert ook met de vasculaire ontwikkeling en regeneratie in zebravis en kikkervisembryos, en inhibeert bloedvatgroei en de infiltratie van inflammatoire cellen in muismodellen voor arthritis en kanker. Daarenboven inhibeert SSR ook FGF-gestuurde lymphangiogenese in zebravis en kikkervisembryos en in arthritis en kanker bij muizen. Orale toediening van SSR reduceerde tumorgroei, zelfs bij hardnekkige tumoren die resistent zijn tegen de standaard anti-VEGFR2 behandeling. Dit toont aan dat beide therapiëen complementair werken. Oraal toedienbare, klein-molecule allostere modulators van RTKs, die een extracellulaire conformationele verandering induceren, met daarenboven een modulerend effect op de signaaltransductie pathways, zijn niet alleen bruikbaar om nieuwe mechanismen te ontdekken in RTK biologie. Ze zorgen eveneens voor ongeziene mogelijkheiden om angiogene aandoeningen te behandelen via nieuwe strategieën.

Jaar van publicatie:2010

Toegankelijkheid:Closed