ABL1 fusions in T cell acute lymphoblastic leukemia

Tyrosine kinase mutaties komen frequent voor in kanker en geven de kankercellen een proliferatie- en overlevingsvoordeel. BCR-ABL1 is een goed gekarakteriseerd voorbeeld van een dergelijk oncogeen tyrosine kinase en is betrokken in de pathogenese van chronisch myeloïde leukemie (CML) en acute B cel lymfatische leukemie (B-ALL) bij volwassenen. Voor zijn kinase activiteit moet BCR-ABL1 oligomeriseren via zijn coiled coil domein en moet het binden aan het adaptor eiwit GRB2, twee vereisten die eveneens noodzakelijk zijn voor in vivo transformatie van myeloïde cellen door BCR-ABL1.Tyrosine kinasen zijn ook gemuteerd in acute T cel lymfatische leukemie (T-ALL). Om beter inzicht te verwerven in de rol die geactiveerde tyrosine kinasen spelen in de pathogenese van T-ALL, bestudeerden we het belang van ABL1 fusies in T-ALL. Het nucleoporine 214-Abelson 1 (NUP214-ABL1) fusiegen werd recent geïdentificeerd in 6% van de T-ALL patiënten en vertegenwoordigt totnogtoe de meest frequente tyrosine kinase mutatie in T-ALL. We karakteriseerden het activatiemechanisme van het NUP214-ABL1 kinase alsook zijn in vitro en in vivo transformerende eigenschappen. Bovendien identificeerden en karakteriseerden we echinoderm microtubule associated protein-like 1 (EML1)-ABL1, een ABL1 fusie variant die we identificeerden in een T-ALL patiënt.Onze resultaten bevestigen dat NUP214-ABL1 en EML1-ABL1 continu actieve tyrosine kinasen zijn die hematopoïetische cellen in vitro transformeren tot groeifactor onafhankelijke proliferatie. Voor het bestuderen van hun in vivo leukemogene eigenschappen brachten we NUP214-ABL1 en EML1-ABL1 tot expressie in muis beenmerg cellen. De meerderheid van de muizen die getransplanteerd werden met EML1-ABL1 of NUP214-ABL1 getransduceerde beenmergcellen ontwikkelden een dodelijke T-ALL na een lange latentieperiode (~110 dagen).We bestudeerden eveneens het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de onafgebroken kinase activiteit van EML1-ABL1 en NUP214-ABL1. Onze resultaten suggereren dat EML1-ABL1 afhankelijk is van homo-oligomerisatie via zijn coiled coil domein voor zijn activiteit. In tegenstelling tot alle oncogene tyrosine kinasen die voorheen beschreven werden, lokaliseert NUP214-ABL1 aan de kernmembraan in de cel. Bovendien zijn deze subcellulaire lokalisatie van NUP214-ABL1 en zijn binding aan andere nucleoporines noodzakelijk voor zijn activiteit. Onze hypothese is dat niet directe coiled coil geïnduceerde oligomerisatie maar wel integratie van NUP214-ABL1 moleculen in de nucleaire porie complexen ervoor zorgt dat verschillende NUP214-ABL1 eiwitten voldoende dicht bij elkaar worden gebracht zodat ze elkaar kunnen activeren. Deze resultaten onthullen een nieuw mechanisme voor activatie van een fusie kinase in kanker en suggereren dat de nucleaire porie omgeving zelf een centrale rol kan spelen in transformatie.ABL1 fusie genen worden samen met andere mutaties teruggevonden in T-ALL patiënten, wat erop wijst dat een opeenstapeling van verschillende mutaties noodzakelijk is voor transformatie van thymocyten. Er is echter weinig geweten over hoe deze verschillende mutaties coöpereren en over de volgorde waarin ze optreden gedurende de ontwikkeling van T-ALL. Resultaten uit deze studie suggereren dat tyrosine kinase mutaties pas laat verworven worden in het T-ALL ontwikkelingsproces. Wanneer dit een algemeen geldend principe is, zal behandeling met kinase inhibitor monotherapie sluimerende pre-leukemische klonen zonder kinase mutatie niet uitroeien en andere gemuteerde moleculen zullen ook moeten geïnhibeerd worden om dit doel te kunnen bereiken. Met deze kennis in het achterhoofd onderzochten we het therapeutisch potentieel van inhibitie van NUP214-ABL1 in combinatie met andere therapieën. We tonen aan dat NUP214-ABL1 positieve T-ALL patiënten ook NOTCH1 mutaties hebben, en in vitro observeerden we synergistische inhiberende effecten bij combinatie van inhibitoren van NUP214-ABL1 en van NOTCH1. Om deze en andere moleculair gerichte combinatie therapieën verder te valideren hebben we nood aan diermodellen waarin verschillende T-ALL geassocieerde mutaties gecombineerd worden en die dus het meerstaps ontwikkelingsproces van humane T-ALL weerspiegelen. De modellen die we ontwikkelden voor ABL1 fusie geïnduceerde T-ALL kunnen hiervoor als startpunt gebruikt worden.

Jaar van publicatie:2008

Toegankelijkheid:Closed