< Terug naar vorige pagina

Project

Het ontcijferen van de transcriptionele heterogeniteit van melanoom: TCF4 en de mesenchymaalachtige schakelaar

Niet-genetische mechanismen van kanker progressie zijn steeds belangrijker geworden doorheen de jaren bij melanomen. Er is aangetoond dat een gedifferentieerde mesenchymale-achtige toestand betrokken is bij invasie en resistentie tegen gerichte therapie De evolutie van het transcriptomische landschap van melanoom onder behandeling met immuuncontroleblokkers (ICB) blijft echter een onbeantwoorde vraag. Hier laten we een longitudinale studie zien waarbij melanoompatiënten worden behandeld met ICB's (nivolumab of nivolumab+ipilimumab), waarbij patiënt- en laesie-gematchte monsters werden verzameld vóór en na de eerste cyclus van immunotherapie en verwerkt voor single-cell RNA-sequencing.

We identificeerde een significante verrijking van het mesenchymaal-achtig stadium (MES) tijdens de behandeling in niet responderende patiënten. We tonen ook aan de TCF4 een hoofdregelaar is van de MES stadium. Bovendien werd er aangetoond dat, door zowel de melanocytische (MEL) als de antigeenpresentatieprogramma's te onderdrukken, TCF4 resistentie tegen ICB's stimuleert, zowel in vitro als in vivo.

In overeenstemming met deze waarnemingen verhoogde het uitschakelen van TCF4 in MES-cellen de gevoeligheid voor gerichte therapie. We beschrijven ook een mogelijke manier om TCF4 te targeten, door middel  van een remmer tegen de Bromo- en Extra-Terminal domein (BET) eiwitfamilie.

Bovendien hebben we onze analyse van de MES-populatie uitgebreid door ons te concentreren op de dynamiek op het niveau van het celmembraan.. We redeneerden dat een invasiever fenotype gepaard zou moeten gaan met enorme veranderingen in de samenstelling van het plasmamembraan en daarmee zouden we de resolutie van onze stroomafwaartse analyses met betrekking tot mogelijke toekomstige klinische doelen vergroten. Daarom isoleerden we plasmamembranen uit een panel van van de patiënt afkomstige melanoomculturen en voerden we onbevooroordeelde kwantitatieve lipidomische en proteomische analyses uit.

Er werd een verrijking aan meervoudig onverzadigde vetzuren in MES-culturen waargenomen in vergelijking met hun melanocytische tegenhangers. Dit impliceert een toename in de gevoeligheid voor ferroptose, zoals gesuggereerd door andere rapporten in het veld. MEL-culturen vertoonden hoge niveaus van pigmentbiosynthese, terwijl MES-culturen een verrijking vertoonden in eiwitten gerelateerd aan membraanremodellering en celadhesie.

Samengevat, het werk dat gepresenteerd wordt in deze thesis, toont het belang van de mesenchymaalachtige toestand aan bij het stimuleren van resistentie tegen ICB en beschrijft de dynamiek ervan op transcriptomisch, lipidomisch, proteomisch en moleculair niveau.

Datum:28 sep 2017 →  12 dec 2023
Trefwoorden:cancer, melanoma, metastasis, plasma membrane omics, superparamagnetic iron oxide nanoparticles
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen
Project type:PhD project