< Terug naar vorige pagina

Project

Wijzigen van de pyrimidinerge signalering in macrofagen om weerstand tegen immuuntherapie overwinnen.

Een tumor is meer dan een verzameling kankercellen. De kwaadaardige kenmerken van tumoren zijn onlosmakelijk verbonden met de complexe tumor micro-omgeving (TME), gekenmerkt door immuuncel infiltratie en een slechtgevormd bloedvatennetwerk. De TME veroorzaakt talrijke uitdagingen voor immuuncellen, bijvoorbeeld nutriënttekort, metabole competitie en een laag zuurstofgehalte. Dit heeft een invloed op hun tumorinfiltratie, lokalisatie, bio-energetische behoeften en uiteindelijk ook de anti-tumor immuuncel effectorfuncties. Tumor-geassocieerde macrofagen, of kortweg TAMs, zijn centrale spelers in het proces van tumorprogressie. TAMs zijn erg veranderlijke cellen en kunnen zowel pro-inflammatoire (M1) als immunosuppressieve (M2) functies uitoefenen. Het mogelijk naast elkaar bestaan van deze contrasterende subsets hangt voornamelijk af van hun lokalisatie in de tumor, met bijzonder aandacht voor de beschikbaarheid van zuurstof (hypoxie versus normoxie). Hierbij is het interessant om op te merken dat er een directe link is aangetoond tussen de cellulaire redox/metabole status en functionele aanpassingen in enzymatische activiteit van regulatoren van de genexpressie (met name TETs, Sirtuins, HDACs). Bovendien staan verschillende genen onder controle van epigentische modificaties, voornamelijk dan het onderdrukken van genexpressie. Ofschoon HIF een welbekende gen-inductor is, is het hiertoe niet bekend hoe hypoxie gentranscriptie onderdrukt. Dit wijst op een mogelijk rol van epigenetische controle, zijnde DNA methylatie en histon modificaties. De hypothese van dit project is dan ook dat zuurstof en metabole storingen binnenin de hypoxische tumor niches het functioneren van de TAMs stuurt door het introduceren van epigentische aanpassingen. Het ontrafelen van welke specifieke (types) epigenetische modificaties optreden onder de invloed van hypoxie, zal ons ertoe in staat stellen om de ultieme vraag in dit project te beantwoorden; ‘hoe de pro-tumor activiteit van hypoxische TAMs om te zetten naar een anti-tumor functionaliteit. Deze post-translationele modificaties kunnen bovendien ook dienen als nieuw aangrijpingspunt voor medicamenteuze interventies in de strijd tegen kanker.

Datum:14 okt 2019 →  Heden
Trefwoorden:Tumor-associated macrophages (TAMs), tumor microenvironment (TEM), hypoxia, epigenetic modifications, immunotherapy.
Disciplines:Toegepaste immunologie, Aangeboren immuniteit, Kankerbiologie, Medische epigenomics, Kankertherapie
Project type:PhD project