Volledige karakterisatie van structurele variatie en gemodificeerde nucleotiden in neurodegeneratie door middel van lange fragment sequencing en data integratie.

De meerderheid van de genetische verschillen tussen mensen bestaat uit structurele varianten, maar deze zijn ondergerepresenteerd met de huidige technologieën. Met lange fragment nanopore sequencing kunnen we ongeveer 25000 structurele varianten vinden per genoom, wat we zullen doen voor een cohort van 200 controle individuen en patiënten met frontotemporale dementie of de ziekte van Alzheimer. Ik zal structurele variant detectie optimaliseren, samen met het detecteren van repeat expansies en single nucleotide varianten in repetitieve sequenties. Door een nauwkeurige selectie van dit cohort zullen we in staat zijn om zeldzame en meer frequente structurele varianten te vinden die associatie signalen kunnen verklaren van bestaande studies of de ziekte veroorzaken in kleine families. In de volgende fase zullen de geïdentificeerd varianten gegenotypeerd worden in bestaande data van korte fragment sequencing van 20000 individuen met neurodegeneratieve hersenziekten en gezonde controles door recent ontwikkelde graph genoom methodes. Ik zal varianten met een rol in neurodegeneratie kunnen vinden met associatie testen op de structurele varianten. Omdat nanopore sequencing ook modificaties van nucleotiden kan herkennen zal ik methylcytosine kwantificeren per parentaal haplotype. Dit zal ik integreren met bestaande data van RNA en eiwit expressie studies en geidentificeerde varianten, en zo een betere functioneel begrip en identificatie van cis-regulatorische varianten mogelijk maken.

Trefwoorden:EPIGENETICA, POPULATIEGENETICA, STRUCTURELE ANALYSE

Disciplines:Bio-informatica van ziekten, Computationele transcriptomics en epigenomics