Verstoorde endocytose in epilepsie.

Recent werd aangetoond dat mutaties in genen, die aanleiding geven tot een dysfunctie van het synaptische vesiculaire endocystose (SVE) proces, een oorzaak kunnen zijn van epileptische encefalopathieën (EE). Dit wetende, zal ik in dit project gebruik maken van EE als een genetisch model om ongekende eiwitten werkzaam in SVE te ontrafelen en vervolgens functioneel te karakteriseren. Met behulp van exoom sequenering hebben we reeds variaties met ongekende significantie geïdentificeerd in zes genen, die gebaseerd op indirecte bewijzen, waarschijnlijk betrokken zijn in SVE (bvb. het gecodeerde eiwit (1) bevat domeinen waarvan geweten is dat ze werkzaam zijn in SVE of (2) is betrokken in endocytose, maar waarvan de rol in SVE niet opgehelderd is). Ik zal een mutatie-analyse uitvoeren van deze zes genen d.m.v. een genen-panel analyse in 500 EE patiënten, dat het mogelijk maakt om mutaties te identificeren in verscheidene niet-gerlateerde patiënten, wat voor de nodig additionele genetische evidentie zal zorgen om causaliteit te bepalen. De hypothese is dat indien voor één van deze genen de causaliteit in EE kan aangetoond worden, het onderliggend pathomechanisme van de epileptische aanvallen waarschijnlijk gekoppeld is aan de regulatie van synaptische transmissie. Verder zal ik één van deze genen, waarvoor het causale karakter nu al aangetoond kon worden, in vivo bestuderen in mutagene fruit vliegen door gebruik te maken van complementaire state-of-the-art technologieën, waaronder elektrofysiologie, beeldvorming en elektronen microscopie. Deze bevindingen zullen niet enkel belangrijk zijn voor het begrijpen van de pathofysiologie van EE, maar zullen ook bijdragen tot de verdere ontrafeling van de celbbiologie van SVE

Trefwoorden:GENETISCHE ZIEKTE, EPILEPSIE

Disciplines:Scientific computing, Bio-informatica en computationele biologie, Maatschappelijke gezondheidszorg, Publieke medische diensten

Project type:Samenwerkingsproject