Verbeteren van immunotherapie via tumor bloedvatnormalisatie door het blokkeren van de endotheelcel glycolyse

Angiogenese - de vorming van nieuwe bloedvaten- is essentieel voor tumorgroei. Huidige anti-angiogene therapieën blokkeren de bloedtoevoer door tumor bloedvaten te laten afsterven door het blokkeren van pro-angiogene factoren zoals VEGF. Het succes van deze behandelingen wordt echter beperkt door resistentie, onvoldoende efficiëntie, en toxiciteit.  De nood aan de ontwikkeling van nieuwe anti-angiogene strategieën gebaseerd op een fundamenteel verschillend werkingsmechanisme is dus dringend. Een alternatief therapeutisch paradigma is “tumor bloedvatnormalisatie” (TVN). Door het herstellen van de dysfunctionele bloedvaten in tumoren verbetert TVN de perfusie en oxygenatie, met sterkere tumor bloedvaten tot gevolg. Deze veranderingen verminderen de vorming van metastasen én verbeteren de aanvoer en efficiëntie van chemo-, radio- en immunotherapie. Recente studies toonden aan dat het partieel reduceren van de glycolytische activator PFKFB3 in endotheelcellen door behandeling met de PFKFB3 inhibitor (3PO), tumor bloedvatnormalisatie induceert, het aantal metastasen reduceert en de toevoer van - en respons op - cisplatinum verbetert. Of TVN, door het blokkeren van endotheelcel glycolyse, de aanvoer en efficiëntie van huidige immunotherapieën vooruit helpt is momenteel onbekend. In dit project zal het concept van anti-kanker immunotherapie bestudeerd worden met specifieke aandacht voor de toevoer en activatie van anti-kanker immuuncellen na TVN. Er zal ook bestudeerd worden of bloedvatnormalisatie het metabolisme van kankercellen beïnvloedt en of het manipuleren van deze metabole targets kankercellen meer vatbaar maakt voor immunotherapie. De integratie van 3 opkomende onderzoeksdomeinen, waaronder endotheelcelmetabolisme, anti-kankertherapie en de vernieuwende, tumor bloedvatnormalisatie strategie kan het succes van de huidige immunotherapie verbeteren.