< Terug naar vorige pagina

Project

Verbeteren van de preventie van plotse dood bij erfelijke cardiale ritme aandoeningen door optimalisatie van niet-invasieve risico strataficatie en genotypering

De relatie tussen het genotype (de onderliggende genetische mutatie) en het fenotype (de klinische uitingsvorm van de aandoening) van primaire aritmie syndromen en cardiomyopathieën is complex en de kennis hierrond neemt snel toe. In het eerste deel van dit thesis project evalueerden we de waarde van zowel nieuwe als reeds bestaande elektrocardiografische parameters die gebruikt worden om de diagnose te stellen en de prognose in te schatten bij deze patiënten. We stelden een nieuwe methode voor om het QT interval te meten op basis van de relatie tussen het hartritme en de QT tijd van een individuele patiënt (hoofdstuk 1). Deze geïndividualiseerde QT tijd (QTi) is gemakkelijk meetbaar en bleek een test met hoge diagnostische accuraatheid in patiënten met bewezen lang QT syndroom op basis van het dragen van een pathogene mutatie. We toonden dit aan zowel in onze eigen populatie als in een grote internationale validatie cohorte. Patiënten die drager zijn van een SCN5A mutatie die oorzaak is van een verminderde functie van het cardiaal natrium kanaal kunnen hiervan diverse klinische uitingsvormen hebben waaronder het Brugada syndroom, een progressieve geleidingsvertraging en voorkamerfibrillatie of voorkamerflutter op jonge leeftijd (hoofdstuk 2). Het risico van plotse dood bij patiënten die drager zijn van een dergelijke mutatie, maar die geen type 1 Brugada ECG hebben in rust of na provocatie met natriumkanaalblokkers wordt traditioneel als beperkt beschouwd, maar dit is niet uitgebreid bestudeerd. We toonden aan dat dragers van dergelijke mutaties in het SCN5A gen een jaarlijkse incidentie van plotse dood hadden van 1.37%. Opmerkelijk was dat 75% van deze patiënten met plotse dood geen type 1 ECG hadden in rust of na provocatie, wat suggereert dat deze patiënten wel degelijk klinisch verder opgevolgd moeten worden voor evaluatie van risico op plotse dood. Risicomerkers hiervoor moeten echter in grotere studies nagekeken worden. De waarde van een nieuwe elektrocardiografische biomerker (iCEB) voor het voorspellen van aritmieën werd geëvalueerd (hoofdstuk 3). Deze biomerker wordt gemeten op het rust ECG door het QT interval te delen door de QRS duur en correleert met de cardiale golflengte. iCEB was significant verhoogd in situaties waarbij er een verhoogd risico is op torsadogene ventriculaire aritmieën en significant verlaagd in situaties met een verhoogd risico op niet-torsadogene ventriculaire aritmieën. In patiënten met een hypertrofische cardiomyopathie waren noch QTi, noch de respons van de QT tijd op veranderingen in het hartritme als iCEB significante voorspellers van plotse dood (hoofdstuk 4). Daarentegen waren in onze populatie mannelijk geslacht en de aanwezigheid van negatieve T golven in de inferior afleidingen significante voorspellers van plotse dood bovenop de traditionele risico factoren. We ontwikkelden een score die de a priori kans voorspelt dat een patiënt met een hypertrofische cardiomyopathie drager is van een pathogene mutatie op basis van klinische variabelen (hoofdstuk 5). Een dergelijke score helpt bij de genetische counseling van deze patiënten.

In het tweede deel van dit thesis project evalueerden we de bijkomende waarde van nieuwe sequenerings technieken om een mutatie te identificeren bij patiënten met een erfelijke hartritmestoornis of hartspieraandoening. We toonden aan dat in 20% van de patiënten waarbij de vroegere analyse van de belangrijkste genen negatief was, toch een mutatie kon gevonden worden door middel van deze nieuwe techniek met evaluatie van een panel van genen die dergelijke aandoeningen kunnen veroorzaken (hoofdstuk 6). In 52% van de gevallen werd een mutatie gevonden in een gen dat in het verleden niet nagekeken was, terwijl technische mankementen met de vroegere analyse de oorzaak waren van detectie van een mutatie in de overige gevallen. Tot slot identificeerden we een niet eerder beschreven mutatie in RBM20 door middel van ‘whole exome sequencing’ in een grote familie met een gedilateerde cardiomyopathie waarbij analyse van een panel van genen negatief was gebleven (hoofdstuk 7).

Datum:1 okt 2013  →  19 dec 2017
Trefwoorden:Next generation sequencing, QT rate dependence, Individualized QT
Disciplines:Cardiale- en vasculaire geneeskunde
Project type:PhD project