Veerkracht en kwetsbaarheid in de cellulaire fase van de ziekte van Alzheimer.

Dit project stelt een integratieve benadering voor om te beoordelen hoe de verschillende pathologische mechanismen van AD met elkaar verbonden zijn en hoe genetisch risico van AD ten grondslag ligt aan veerkracht of kwetsbaarheid. Terwijl de klassieke neurongerichte kijk op de pathogenese van AD amyloïde peptiden ziet als triggers van synaptische disfunctie en Tau-pathologie als de uitvoerder van neurodegeneratie, is het nu duidelijk dat andere celtypes ook reageren op amyloïde plaques en dat de cascade die leidt tot neurodegeneratie complex en slecht begrepen. Oorzaak-gevolg relaties waren moeilijk vast te stellen in AD-onderzoek vanwege het ontbreken van een volledig model, maar onze recent ontwikkelde mens-muis chimera kan een game changer zijn. We zullen ons concentreren op twee cruciale aspecten van de ziekte: namelijk het verband tussen amyloïde-Tau-gemedieerde neuronale dood en glia-gemedieerde neuro-inflammatie. We zullen onderzoeken hoe deze processen uiteindelijk de synaptische functie beïnvloeden, in het bijzonder in het entorhinale-hippocampale neurocircuit, en hoe genetisch risico deze cellulaire reacties moduleert. Ons centrale doel is om fundamentele inzichten in de moleculaire mechanismen die leiden tot AD te vergroten, maar wanneer doorbraken worden gemaakt, zullen we de tijd en moeite besteden om bevindingen te valideren en deze te vertalen naar nieuwe medicijndoelen en biomarkers.