Variabiliteit in expressie van het 15q11.2 microdeletie syndroom: genetische modifiers in het FMRP network.

De del15q11.2 is geassocieerd met verstandelijke handicap, maar ook met epilepsie, schizofrenie en andere neurologische ontwikkelingsstoornsisen. Verder onderzoek naar de mechanismen die deze variabiliteit in expressie verklaren is noodzakelijk, ondermeer gezien het belang voor de genetische counseling. Er zijn aanwijzingen dat bijkomende genetische varianten in andere genen de variabele expressie kan verklaren. Daarom verwachten we dat onderzoek naar genetische modifiers ons meer inzicht zal geven in deze variabiliteit. Met de next generation sequencing technologie is het nu mogelijk varianten in een groot aantal genen te onderzoeken. Echter, de belangrijkste beperking is de interpretatie van de vele varianten, en daarom is het essentieel om initieel te focussen op een beperkt aantal genen, gebaseerd op een onderliggende biologische verband. CYFIP1, een van de vier genen in de del15q11.2, is een voor de hand liggende kandidaat voor de ontwikkelingsstoornissen. CYFIP1 maakt deel uit van het FMRP ribonucleoproteïne complex en mutaties in FMR1, veroorzaken het fragiele-X syndroom. Bovendien is het FMRP netwerk goed gekarakteriseerd, waardoor we kandidaat-genen kunnen selecteren op een biologische basis. We zullen +/- 869 genen van dit FMRP netwerk resequencen (dmv exome sequencing) in 40 patiënten met een familiale del15q11.2. Door het analyseren van het segregatie patroon in de families, zullen we de hypothese testen dat individuen met een del15q11.2 en een ontwikkelingsstoornis een verhoogde aantal pathogene varianten dragen in het FMRP netwerk, en dat een aantal van deze varianten de novo is opgetreden. Bovendien zullen we de mogelijkheid onderzoeken van mutaties die in de niet-gedeleteerde allel van de vier genen in de 15q11.2 regio.

Trefwoorden:oligog, intellectual disability, autism

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie