Van genetica naar de cellulaire fase van de ziekte van Alzheimer: het ontrafelen van de rol van lipide routes in microglia reacties op amyloïde pathologie

Microglia zijn kritisch betrokken bij complexe neurologische aandoeningen met een sterke genetische component, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en frontotemporale dementie. Hoewel muizenmicroglia aspecten van de fysiologie van menselijke microglia kunnen recapituleren, vangen ze niet volledig de menselijke genetische aspecten van ziekte op, noch reproduceren ze alle menselijke celtoestanden. Primaire culturen van menselijke microglia of microglia afgeleid van menselijke pluripotente stamcellen (PSC) zijn echter moeilijk in vitro te handhaven in hersenrelevante celtoestanden. Om deze hindernissen aan te pakken, beschreven we MIGRATE (Microglia In vitro Generation Refined for Advanced Transplantation Experiments), een gecombineerd in vitro differentiatie- en in vivo xenotransplantatieprotocol om menselijke microglia te bestuderen in de context van het muizenbrein. We hebben aangetoond dat de getransplanteerde cellen transcriptioneel humane primaire microglia ex vivo recapituleren, in staat zijn om te reageren op uitdagingen en expressie vertonen van mensspecifieke risicogenen voor de ziekte van Alzheimer. In dit doctoraatsproefschrift wilden we MIGRATE gebruiken om de heterogene respons van menselijke microglia op amyloïde pathologie te beschrijven, om de microglia-progenitorpopulatie te karakteriseren die in staat is om de in vivo hersenomgeving te koloniseren, en om een platform op te zetten voor in vivo genetische verstoringsscreening in enkelvoudige microglia cellen. We verwachten dat MIGRATE gekoppeld aan genetische manipulaties en multi-omics-benaderingen een verscheidenheid aan vragen zou kunnen beantwoorden met betrekking tot normale fysiologie, ontwikkeling en pathologie van menselijke microglia in de in vivo omgeving van de hersenen.