< Terug naar vorige pagina

Project

Van gen naar functie: Het ontrafelen van de moleculaire mechanismen van Alzheimer-geassocieerde ABCA7-risicovarianten in microglia cellen.

De ziekte van Alzheimer (AD) is een complexe neurodegeneratieve ziekte en wereldwijd de meest voorkomende vorm van dementie. AD wordt gekenmerkt door accumulatie van amyloïde-?-plaques en tau, waarin genetica een fundamentele rol speelt. Grootschalige genetische studies plaatsen microglia disfunctie centraal in de etiologie van AD, waarbij genetische varianten worden geclassificeerd in drie routes: ontsteking, lipidenmetabolisme en endocytose. Toch ontbreken de functionele gegevens die het verband tussen deze varianten, microglia routes en AD valideren. Het is dus noodzakelijk om de bijdrage te begrijpen van individuele risicogenen aan de functie van microglia. In dit project wil ik de rol van het risicogen ATP-bindende cassette transporter, subfamilie A lid 7 (ABCA7) ontrafelen door de moleculaire mechanismen te achterhalen van twee hoog-risico AD varianten (kans=2.8,4.5). Hiervoor zal ik isogene cellijnen creeëren met behulp van iPSC-verkregen microglia van patiënten en geavanceerde CRISPR-technieken. Ik zal gebruik maken van onze nieuwe gehumaniseerde chimere muismodellen en multi-OMICS technieken om het verschil tussen zieke en gezonde microglia te bepalen. Bovendien, aangezien ABCA7 een belangrijke lipide transporter is in de hersenen die gelinkt is aan alledrie de routes, zal ik hierop de impact bepalen van een gewijzigde lipidenhomeostase. Het resultaat van dit project zal dus belangrijke inzichten opleveren in onderzoek naar AD en nieuwe therapeutische strategiën.
Datum:1 nov 2021 →  31 okt 2022
Trefwoorden:MICROGLIA, NEUROINFLAMMATIE, GENETICA, STAMCELLEN
Disciplines:Single-cell data analyse, Genetica, Stamcelbiologie, Neurowetenschappen niet elders geclassificeerd