Translationele karakterisering van cellulaire en tissulaire metabolische perturbaties in autosomale dominante polycystische nierziekte

Autosomaal dominant polycystische nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende erfelijke nierziekte, gekenmerkt door de bilaterale ontwikkeling van renale cysten die uiteindelijk leiden tot nierfalen tegen de leeftijd van 60 jaar. Nochtans start de cystogenese reeds tijdens de kindertijd. ADPKD is een gevolg van mutaties in de genen PKD1 en PKD2, die coderen voor de polycystines (PCs), respectievelijk PC1 en PC2. De veranderingen in de intracellulaire Ca2+ homeostase veroorzaakt door PC deficiëntie leiden tot een “kanker-achtig” fenotype, met verhoogde proliferatie, verlies van polariteit en aerobe glycolyse (“Warburg effect”). Bovendien lijkt het algemeen koolhydraatmetabolisme geaffecteerd in ADPKD, met defecten in insuline secretie en insuline weerstand. Wij stellen nu dat cellulaire en tissulaire metabole veranderingen een vroegtijdig fenomeen zijn in ADPKD, i.e. reeds in de pediatrische patiënt. Via translationeel onderzoek willen we deze hypothese testen, in (i) een humaan model van collecting duct of proximale tubulaire cellen afkomstig van urine van kinderen met ADPKD en een normale nierfunctie vergeleken met gezonde controles; en (ii) een groot gegenotypeerd cohort van ADPKD patiënten. De impact van de afwezigheid van PCs op het transmembranair transport (o.a. de rol van co-transporter SGLT2) en op glucose metabolisme (o.a. de shift richting aerobe glycolyse) zal worden geëvalueerd in vitro via “tracer metabolomics” met 13C-gelabeld glucose en glutamine. Renaal metabolisme (door kwantificatie van de renale opname van 18F-gelabeld 2-deoxy-glucose in positronemissietomografie) zal worden vergeleken in vivo tussen ADPKD patiënten met normale renale functie en structuur en gezonde personen. In een laatste stap zullen we het globaal glucose metabolisme trachten te karakteriseren in silico via het internationaal ADPedKD registratieplatform en deze resultaten correleren met de daling in renale functie.