< Terug naar vorige pagina

Project

Therapeutisch potentieel van hoge densiteit lipoproteïnen in hartfalen met verminderde ejectiefractie

Plasma hoge densiteit lipoproteïnen (HDL)-cholesterol en plasmaspiegels van het belangrijkste apolipoproteïne (apo) van HDL, apo A-I zijn omgekeerd gecorreleerd met het optreden van coronaire hartziekten. De mogelijke bescherming door HDL tegen ischemische cardiovasculaire aandoeningen wordt meestal toegeschreven aan zijn rol in omgekeerd cholesteroltransport. Echter, HDL oefenen pleiotrope functies uit die gemedieerd worden ondermeer door signaalcascaden via scavenger receptor klasse B, type I (SR-BI), en/of receptoractivering door moleculen in de lading van HDL. Deze pleiotrope eigenschappen bieden perspectieven voor nieuwe therapeutische gebieden voor HDL-gerichte interventies. Het therapeutische gebied dat wordt beschouwd in dit doctoraat is hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF).

Hartfalen is een groeiend probleem voor de volksgezondheid, de voornaamste oorzaak van hospitalisatie en een belangrijke doodsoorzaak. Dit syndroom is de pathofysiologische toestand waarin cardiale dysfunctie verantwoordelijk is voor het falen van het hart om bloed rond te pompen met een snelheid die evenredig is met de vereisten van het weefselmetabolisme. Het wordt gekenmerkt door symptomen van verhoogde watergehalte in weefsels en organen en verminderde perfusie van weefsels en organen.

Epidemiologische studies ondersteunen een sterke associatie tussen HDL-cholesterol en het optreden van hartfalen. In de Framingham Heart Study waren lage HDL-cholesterol niveaus onafhankelijk geassocieerd met de incidentie van hartfalen in deelnemers die initieel vrij waren van coronaire hartziekten. Deze associatie bleef behouden na correctie voor interim hartinfarct en klinische covariabelen.

De algemene hypothese die wordt onderzocht in dit proefschrift is of HDL directe effecten uitoefent op het myocardium en of HDL de hartfunctie gunstig beïnvloedt in een model van drukoverbelasting geïnduceerde cardiomyopathie. Het aanbrengen van een dwarse vernauwing op de aorta is een veel gebruikt model voor de druk overbelasting-geïnduceerde cardiale hypertrofie en hartfalen. Dwarse vernauwing op de aorta leidt aanvankelijk leidt tot compenserende hypertrofie van het hart, maar na verloop van tijd wordt de reactie op de chronische hemodynamische overbelasting onaangepast en treedt cardiale dilatatie en HFrEF op. HDL-gerichte therapieën die in muriene modellen worden geëvalueerd zijn toediening van recombinant HDL en hepatocyt-gerichte adeno-geassocieerde virale (AAV) serotype 8 gemedieerde humaan apo A-I genoverdracht. De hypothese dat HDL een impact heeft op cardiale structuur en functie zal ook worden onderzocht in een model van dysfunctioneel HDL, scavenger receptor klasse B, type I (SR-BI), deficiënte muizen.

 

Datum:1 okt 2014  →  13 nov 2017
Trefwoorden:High density lipoproteins, Heart failure, Cardiac hypertrophy
Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde
Project type:PhD project