"On-target" assemblage van "druglike" kleine molecules: een bottomup benadering met urokinase plasminogeen activator en caspase 1 als modeldoelwitten.

"On target" -strategieën steunen op directe hulp van het medicijndoelwit, dat dient als een fysieke matrijs die bruikbare geneesmiddelfragmenten selecteert en samenvoegt tot gefinaliseerde liganden. Op deze manier worden synthese en potentiebepaling, samen met aspecten van moleculair ontwerp, samengevoegd tot een enkele, tijd-efficiënte experimentele stap. Beperkt maar overtuigend bewijs voor het "on-target" concept van het geneesmiddelontwerp is aanwezig in de literatuur en is gebaseerd op "klikchemie", reductieve aminering, hydrazonvorming en disulfide-uitwisseling. Om de praktische waarde van on-target-benaderingen voor het ontdekken van geneesmiddelen te vergroten, zijn drie factoren vereist: (1) uitbreiding van het bereik van (bio-orthogonale) chemietypen die vatbaar zijn voor on-target benaderingen en, in verband met de eerste, ( 2) verbetering van de "drugsachtigheid" van de soorten verbindingen die kunnen worden geproduceerd. (3) Bovendien zijn modellen die inzicht bieden in de fundamentele kinetische en thermodynamische factoren van "on-target" -reacties, naast een voorbeeld, vrijwel afwezig in de wetenschappelijke literatuur.2) Huidige status in geneesmiddelontdekking voor urokinase plasminogeenactivator (uPA) en caspase 1. uPA en caspase 1 zijn geselecteerd als de modeldoelen voor dit werk. Langdurige expertise in het opsporen van remmers en biochemische screening bestaat voor deze doelen bij UAMC. Bovendien worden beide over het algemeen beschouwd als "ontmoedigende doelen" waarvoor het ontdekken van geneesmiddelen een uitdaging is gebleken. uPA is een trypsine-achtige serineprotease die tot overexpressie wordt gebracht bij het metastaseren van vaste tumoren. Het enzym is een waardevol oncologisch doelwit, maar de klinische ontwikkeling van zijn remmers was problematisch. Dit is hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan de twijfelachtige biofarmaceutische kwaliteit van ontwikkelde verbindingen en hun onvoldoende selectiviteit ten opzichte van andere, fylogenetisch gerelateerde trypsine-achtige proteases. Evenzo zijn selectiviteitsproblemen ook een constante zorg met caspase 1-remmers geweest. Caspase 1, ook bekend als interleukine 1 converting enzyme (ICE), is een cysteïneprotease en een zogenaamde "inflammatoire caspase". Gezien de betrokkenheid bij inflammasoomvorming, pyroptose en necrose is ICE een gevalideerd medicijndoelwit voor een reeks stoornissen die worden gekenmerkt door ontsteking en hermodellering van het weefsel.

Trefwoorden:EXPERIMENTEEL ONDERZOEK, FARMACEUTISCHE CHEMIE

Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen