Synthese van peloruside-analogen als potentiële chemotherapeutica

Peloruside A en B zijn 16-ledige macrolactonen, geïsoleerd in minieme hoeveelheden als secundair
metabolieten van de zeespons Mycale hentscheli. Van beide is aangetoond dat ze cytotoxisch zijn
het lage nanomolaire bereik via een sterke microtubule stabiliserende interactie, vergelijkbaar met die van
paclitaxel. Vanwege de lage natuurlijke abundantie en de lange, complexe totale syntheses;
peloruside is niet geschikt voor grootschalige farmaceutische toepassingen. Pelofen B, de fenyl
analoog van peloruside B, is ontwikkeld en met succes gesynthetiseerd door onze onderzoeksgroep. Deze
vereenvoudigde analoog werd geëvalueerd op zijn biologische activiteit en bleek zijn te behouden
cytotoxiciteit. Omdat dit analoog gemakkelijker kan worden gesynthetiseerd, is het als lead gekozen
samenstelling voor de ontdekking van de structuur-activiteitsrelatie van Peloruside / Pelofen evenals
de ontwikkeling van sterkere analogen. Onlangs heeft een nieuwe en verbeterde synthetische route, op basis van een
laat-stadium ringsluitende metathese, in de richting van Pelofen B werd met succes ontwikkeld.
Deze onderzoeksaanvraag stelt de synthese voor van een gevarieerde reeks van analogen gebaseerd op de
bovengenoemde synthetische route, via diversificatie in een laat stadium en / of met behulp van gedifferentieerd bouwen
blokken, die zullen worden geëvalueerd op hun biologische activiteit. De gesynthetiseerde analogen zullen dienen voor
aanzienlijke bijdragen leveren aan de farmacoforen en SAR van peloruside en Pelofen B, als
en mogelijk nieuwe, verbeterde chemotherapeutische middelen te worden.