Synthese van nieuwe types van chloorhoudende nucleosiden antivirale / antikanker screening

Nucleosideanalogen springen in het oog dankzij hun eigenschap om hun natuurlijk voorkomende tegenhangers na te bootsen en bovendien interfereren ze met de processen van de biosynthese van DNA of RNA. Hierdoor kunnen ze dienen als antivirale/antikanker geneesmiddelen.1-6 Het succes van derivaten zoals Ribavirin, AZT, D4T, DDI, Tenofovir en Acyclovir, om enkele goedgekeurde geneesmiddelen op te noemen, bevestigt dat het onderzoeksveld van nucleosideanalogen zeer belovend is geweest in medicinale chemie. Deze interesse wordt ook gestuwd door virale mutaties met gelijktijdige ontwikkeling van resistentie tegen bestaande geneesmiddelen. Dit impliceert een nood voor een continue zoektocht naar potentiele nieuwe leads. Er zijn tal van virussen gekend die schadelijk zijn voor de mens, waar helaas geen behandeling voor bestaat, zoals ZIKA, Chikungunya, Ebola, SARS, corona virus of Dengue virus (allemaal RNA-virussen). Ondanks dat het voorkomen van humane infecties door de eerste drie virussen geografisch gelimiteerd is, is het een realistische situatie dat de verspreiding ervan een groot gezondheidsprobleem kan veroorzaken gezien de hoge mortaliteitsgraad van 90% in het geval van de Ebola epidemie. Deze factoren zijn van groot belang voor medicinale chemie in de ontwikkeling van nieuwe nucleosideanalogen voor antivirale en antikanker screening.

Enkele gehalogeneerde derivaten zijn gekend in de literatuur, Gemcitabine, goedgekeurd als antikanker geneesmiddel, waarvan ook werd aangetoond dat deze een potente inhibitor is van RNA transcriptie en replicatie bij het influenza A virus.7,8 Een veelbelovende strategie om nieuwe nucleoside analogen te verkrijgen, is de introductie van halogeen substituenten in de suiker ring. Dit type van modificatie kan resulteren in nucleosiden met een opmerkelijke verbetering betreffende bioactiviteit en stabiliteit van de verbindingen.9 Halogenen kunnen inter -en intramoleculaire krachten beïnvloeden, zoals de binding aan liganden, de structurele conformatie en zo selectieve inhibitie aan een specifiek target induceren.10

Dit project richt zich op de synthese van gechlorineerde nucleosiden (hier niet getoond), alsook hun fosforoamidaat derivaten als pro-drugs met een (potentieel) beter farmacologisch profiel, geschikt voor biologische evaluatie tegen RNA -of DNA-virussen en neoplastische cellijnen.

Referenties

De Clercq, E. Med.Res.Rev., 2010, 30, 667.

De Clercq, E. Med.Res.Rev., 2009, 29, 611.

De Clercq, E. Med.Res.Rev., 2009, 29, 571.

De Clercq, E. Med.Res.Rev., 2008, 28, 929.

Antiviral Nucleosides: Chiral Synthesis and Chemotherapy. Chu, C.K. ed. Elsevier, 2003.

Recent Advances in Nucleosides: Chemistry and Chemotherapy. Chu, C.K. ed. Elsevier, 2002.

Denisova, O. V.,et al.J. Biol. Chem. 2012 ,287,35324-35332.

Cerqueira N.M, Fernandes P.A, Ramos M.J. Chem. Eur. J. 2007, 13, 8507–8515.

Hecker, S.J.,      Erion, M.D., J. Med. Chem., 2008, 51,2328-2345.

Sofia, M.J., Antiviral Chem. Chemother. 2011, 22,23-49.