Studie van structurele variatie in chromatine door zeldzame, mogelijks pathogene chromosomale kopijvarianten

Het is aangetoond dat de chromatine-structuur een belangrijke rol speelt in de orkestratie van genexpressieprogramma's tijdens de ontwikkeling. Ruimtelijke-temporele specifieke cis-regulerende sequenties liggen vaak op een lange afstand van de gen (en) die ze reguleren, waardoor ruimtelijke chromatine-vouwing nodig is om ze in de nabijheid van hun doelpromotors te verplaatsen en de tijd, plaats en het niveau van genexpressie fijn af te stellen . Interessant is dat verschillende chromatografie-interacties van hele genoom recentelijk ook het bestaan hebben aangetoond van topologisch geassocieerde domeinen (TAD's) die lijken te fungeren als fundamentele regulerende eenheden van het genoom door het werkingsgebied van regulerende elementen in de 3D-nucleaire ruimte af te bakenen. Met andere woorden, TAD's organiseren het genoom in regulerende eilanden door regio's te definiëren die vaker met zichzelf omgaan dan met de rest van het genoom. Weinig studies hebben gemeld dat de wijziging van TAD's door structurele genomische herschikkingen de normale activiteit van TAD's zou kunnen verstoren en een belangrijke rol kan spelen bij menselijke ziekten. Copy-Number Variants (CNV's) zijn deleties van DNA-sequenties of inserties van ≥50 bp waarvan is aangetoond dat ze een belangrijke rol spelen in de menselijke biologie. De totale bijdrage van CNV's aan menselijke fenotypische variabiliteit en ziekten is echter nog grotendeels onduidelijk. Enkele onderzoeken hebben nu gemeld dat het verwijderen of dupliceren van DNA-segmenten de regulatie van genexpressie zou kunnen veranderen door de grenzen van TAD's te verstoren, te dupliceren of te verschuiven waardoor gen (en) misexpressie en ziekten worden veroorzaakt. Hier stellen we voor om de bijdrage van zeldzame, waarschijnlijk pathogene CNV's aan menselijke aandoeningen te onderzoeken door hun effect op de chromatine-architectuur te analyseren, en bij uitbreiding op genreguleringsprogramma's, in cellen van patiënten en controles. Dit project maakt deel uit van een grotere onderzoeksinspanning die onze analyses combineert met diepe fenotyping, hele genoomsequencing en evolutionaire analyses in geselecteerde families om de bijdrage van zeldzame waarschijnlijk pathogene CNV's aan fenotypische variabiliteit van ontwikkelingsstoornissen te beoordelen.