Studie van renale progenitorcellen en gentherapie bij nefropathische cystinosis.

In dit voorstel richten we ons op nefropathische cystinose als een monogenetische ziekte die glomeruli en proximale tubuli aantast. Omdat er geen curatieve behandeling beschikbaar is, is niervervangingstherapie de enige optie. Cystinose wordt gekenmerkt door lysosomale accumulatie van cystine als gevolg van mutaties in het CTNS-gen dat codeert voor het eiwit cystinosin. In de afgelopen jaren heeft het cystinotische onderzoeksveld een wetenschappelijke consensus bereikt waarin wordt gesteld dat accumulatie van cystine niet de primaire pathogene oorzaak is en dat cystinosine andere functies heeft dan alleen cystinetransport. Tot op heden is cysteamine het enige beschikbare medicijn dat de symptomen verlicht, maar alleen het lysosomale cystinegehalte verlaagt. Het doel van dit voorstel is om de hypothese te onderzoeken dat cellen met een niervoorloperfenotype geïsoleerd uit urine van patiënten met cystinose een bron kunnen zijn voor niergerichte celtherapie. We zullen de kenmerken van deze cellen bestuderen en het genetisch defect in het CTNS-gen corrigeren, hetzij door middel van gentoevoegingstechnologie (virale vectoren) of door genbewerking (CRISPR / Cas). Vervolgens zullen we het potentieel van deze cellen testen om cystinotisch fenotype te corrigeren, zowel in vitro (celmodellen) als in in vivo ziektemodel. Indien succesvol, zullen onze resultaten een basis vormen voor daaropvolgende dier- en mensstudies in cystinose en zullen ze proof-of-principle zijn voor andere genetische nierziekten.