< Terug naar vorige pagina

Project

Studie van de interactie tussen amyloid pathologie, synaptische deficits en functionele connectiviteit in muismodellen voor de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie. Symptomen van deze ziekte zijn o.a. cognitieve achteruitgang en veranderingen in gedrag. AD pathologie is gekenmerkt door een verhoogde vorming van pathologische amyloid beta (Aβ), tau fibrillen en neurodegeneratie. Er zijn momenteel enkel symptomatische behandelingen beschikbaar die de symptomen kunnen uitstellen maar de ziekte niet genezen. Amyloid pathologie en inflammatie zijn de eerst voorkomende veranderingen in AD en zouden dus de ziekte kunnen drijven. Nochtans is de exacte oorzaak van AD nog onbekend. Dit accentueert het belang om vroege pathologische veranderingen tijdens het ziekteverloop te onderzoeken, aangezien een beter inzicht in deze processen zouden kunnen helpen om targets te ontwikkelen voor behandelingen die de symptomen misschien nog langer kunnen uitstellen of zelfs volledig kunnen tegenhouden.

Een van de vroegste pathologische veranderingen in AD zijn synaptische veranderingen, die op hun beurt leiden tot aangetaste leer- en geheugen functies. De synaptische veranderingen in AD zijn mogelijks een gevolg van oplosbaar amyloid beta, die toxische effecten vertoont t.h.v. de synapsen. Daarenboven induceert amyloid beta ook inflammatoire responsen, die ook tot functionele veranderingen zouden kunnen leiden in de hersenen nog voor er AD-gerelateerde structurele veranderingen voorkomen, zoals atrofie. Een voorbeeld van zulke veranderingen in hersenfunctie is aangetaste functionele connectiviteit (FC), wat gemeten kan worden d.m.v. rust status functionele Magnetische Resonantie Imaging (rsfMRI).

FC is al veel onderzocht in de hersenen van AD patiënten, maar er is nog niets bekend over de oorzaak van de FC deficits. Sommige studies suggereren een link tussen amyloid pathologie en FC veranderingen, maar het is niet makkelijk om correlaties te onderzoeken in patiënten, aangezien zij alle aspecten van AD pathologie vertonen i.e. amyloid pathologie, tau pathologie en neurodegeneratie. Het grote voordeel van het gebruik van muismodellen is dat een specifiek aspect van de pathologie onderzocht kan worden zonder invloed van andere pathologische veranderingen. RsfMRI is een niet-invasieve techniek en dus geschikt om longitudinale observatie studies of effecten van behandelingen te onderzoeken in diermodellen, alsook voor translatie naar de kliniek. Onze hypothese is dat de vroege synaptische veranderingen in AD, nog voor een grote structurele veranderingen plaatsvinden, tot FC veranderingen zullen leiden.

In dit project willen we focussen op veranderingen in synaptische transmissie door eerst aan te tonen dat farmacologische modulaties van synaptische transmissie kunnen gedetecteerd worden door functionele MRI in gezonde muizen. Dan willen we de link onderzoeken tussen synaptische transmissie defecten, amyloid beta en inflammatie in muismodellen van amyloid pathologie door gebruik te maken van functionele MRI en histologische validatie. Vervolgens zullen we amyloid pathologie en/of inflammatie moduleren en de effecten hiervan op de pathologie onderzoeken d.m.v. functionele MRI en histologische validatie. Gedragstudies zullen gebruikt worden om de cognitieve expressie van onze rsfmri read-out te onderzoeken. Ons doel is om een beter inzicht te verwerven in de vroege pathologische veranderingen die voorkomen in AD, die interessant zouden kunnen zijn voor de ontwikkeling van behandelingen.

 

Datum:1 mei 2016  →  4 dec 2017
Trefwoorden:Alzheimer's disease, amyloid, cognition
Disciplines:Biologische en fysiologische psychologie, Algemene psychologie, Andere psychologie en cognitieve wetenschappen
Project type:PhD project