< Terug naar vorige pagina
Project
Somatische mutaties en copy number veranderingen als prognostische merkers voor primaire endometriumkanker
De incidentie en ook de mortaliteit van endometriumkanker zijn de laatste jaren gestegen, ondanks een sterke vooruitgang in chirurgische technieken. Er is daarom nood aan betere behandelingsmethoden voor endometriumkankerpatiënten. De selectie van risicopatiënten is van groot belang om zo meer gerichte en gepersonaliseerde behandelingsopties aan te kunnen bieden. In 80% van alle endometriumtumoren is de PI3K/AKT/PTEN/mTOR signalisatie-as aangetast. Verschillende gerichte therapieën tegen deze as werden reeds getest in klinische studies, maar zonder resultaat. Eén van de oorzaken hiervoor is dat er bij selectie van patiënten voor deze studies geen rekening gehouden werd met het moleculaire profiel van de tumoren. </>
In een eerste studie van deze doctoraatsthesis werd het mutatieprofiel van een grote reeks primaire endometriumtumoren geïdentificeerd. Hierbij werd een groep van meer dan 100 hotspot mutaties die mogelijk als prognostische merkers kunnen dienen geanalyseerd. Hieruit konden we concluderen dat aanwezigheid van mutaties in PIK3CA</>, TP53</>, PTEN</>en FBXW7</> correleert met respectievelijk een hogere graad van tumoren, niet-endometrioïde tumoren en lymfevatinvasie. Bovendien konden we vaststellen dat mutaties in functionele domeinen zoals exon 20 van PIK3CA</> meer pathogeen zijn dan mutaties in exonen 1-7 of 9. Tot slot werd ookde specifieke mutatie H1047R in het PIK3CA</> gen gelinkt aan een slechtere prognose voor de patiënt. Deze merkers kunnen daarom gebruikt worden om selectie van risicopatiënten mogelijk te maken.</>
In een tweedestudie karakteriseerden we somatic copy number alterations in een reeks van 200 primaire endometriumtumoren. Daarnaast werd bij deze tumoren ook de mutatiestatus van genen uit de PI3K/AKT/PTEN/mTOR signalisatie-asbepaald. Hierbij werden 15 geamplificeerde en 25 gedeleteerde regios geïdentificeerd en deze regios werden gelinkt aan een slechtere prognosevoor de patiënt, meer bepaald niet-endometrioïd subtype, hogere graad van tumoren, lymfevatinvasie en een korter ziektevrij-interval. </>
Ineen laatste studie richtten we ons op een specifiek subtype van endometriumtumoren, meer bepaald de gemengde endometriumtumoren. We bepaalden het mutatieprofiel van 42 gemengde endometriumtumoren. Hierbij werden de verschillende componenten gescheiden en in de afzonderlijke componenten werden de mutaties in de PI3K/AKT/PTEN/mTOR signalisatie-as bepaald. Gemengde endometrioïde/niet-endometrioïde tumoren zijn frequent gemuteerd in KRAS</> en patiënten met dit type van gemengde tumor vertonen een gelijkaardige prognose als patiënten met een zuiver endometrioïde tumor. Daarnaast konden we vaststellen dat patiënten met gemengde sereuze/heldercellige tumoren, met of zonder endometrioïde component, moeten beschouwd worden als hoogrisico-patiënten, vermoedelijk door de verhoogde aanwezigheid van mutaties in PIK3CA</> en FBXW7</>. Tot slot stelden we een nieuwmodel voor waarbij, op basis van de mutatie-analyse van de componenten afzonderlijk, besloten werd dat een gedeelte van de gemengde tumoren eenander klonaal patroon hebben. Dit suggereert een grote genotype heterogeniteit.</>In deze doctoraatsthesis werden verschillende merkers voor hoogrisicopatiënten met endometriumkanker geïdentificeerd. Deze merkers zullen zeker bijdragen tot een betere selectie van patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met meer gepersonaliseerde behandelingsopties.</>
In een eerste studie van deze doctoraatsthesis werd het mutatieprofiel van een grote reeks primaire endometriumtumoren geïdentificeerd. Hierbij werd een groep van meer dan 100 hotspot mutaties die mogelijk als prognostische merkers kunnen dienen geanalyseerd. Hieruit konden we concluderen dat aanwezigheid van mutaties in PIK3CA</>, TP53</>, PTEN</>en FBXW7</> correleert met respectievelijk een hogere graad van tumoren, niet-endometrioïde tumoren en lymfevatinvasie. Bovendien konden we vaststellen dat mutaties in functionele domeinen zoals exon 20 van PIK3CA</> meer pathogeen zijn dan mutaties in exonen 1-7 of 9. Tot slot werd ookde specifieke mutatie H1047R in het PIK3CA</> gen gelinkt aan een slechtere prognose voor de patiënt. Deze merkers kunnen daarom gebruikt worden om selectie van risicopatiënten mogelijk te maken.</>
In een tweedestudie karakteriseerden we somatic copy number alterations in een reeks van 200 primaire endometriumtumoren. Daarnaast werd bij deze tumoren ook de mutatiestatus van genen uit de PI3K/AKT/PTEN/mTOR signalisatie-asbepaald. Hierbij werden 15 geamplificeerde en 25 gedeleteerde regios geïdentificeerd en deze regios werden gelinkt aan een slechtere prognosevoor de patiënt, meer bepaald niet-endometrioïd subtype, hogere graad van tumoren, lymfevatinvasie en een korter ziektevrij-interval. </>
Ineen laatste studie richtten we ons op een specifiek subtype van endometriumtumoren, meer bepaald de gemengde endometriumtumoren. We bepaalden het mutatieprofiel van 42 gemengde endometriumtumoren. Hierbij werden de verschillende componenten gescheiden en in de afzonderlijke componenten werden de mutaties in de PI3K/AKT/PTEN/mTOR signalisatie-as bepaald. Gemengde endometrioïde/niet-endometrioïde tumoren zijn frequent gemuteerd in KRAS</> en patiënten met dit type van gemengde tumor vertonen een gelijkaardige prognose als patiënten met een zuiver endometrioïde tumor. Daarnaast konden we vaststellen dat patiënten met gemengde sereuze/heldercellige tumoren, met of zonder endometrioïde component, moeten beschouwd worden als hoogrisico-patiënten, vermoedelijk door de verhoogde aanwezigheid van mutaties in PIK3CA</> en FBXW7</>. Tot slot stelden we een nieuwmodel voor waarbij, op basis van de mutatie-analyse van de componenten afzonderlijk, besloten werd dat een gedeelte van de gemengde tumoren eenander klonaal patroon hebben. Dit suggereert een grote genotype heterogeniteit.</>In deze doctoraatsthesis werden verschillende merkers voor hoogrisicopatiënten met endometriumkanker geïdentificeerd. Deze merkers zullen zeker bijdragen tot een betere selectie van patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met meer gepersonaliseerde behandelingsopties.</>
Datum:15 jul 2009 → 26 jun 2013
Trefwoorden:Cancer, Endometrial cancer
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen
Project type:PhD project