< Terug naar vorige pagina

Project

Selectieve tyrosine fosforylering van het PKD2 activeringssegement: een nieuw regelmechanisme voor isoenzymspecifieke signaaltransductie binnen de proteïne kinase D familie.

De meeste proteïne kinasen komen voor als families van 2 tot >!) leden. Een fundamentele vraag bij signaaltransductie door proteïne kinasen blijft echter: hoe kunnen we de vaak zeer uiteenlopende cellulaire functies van de verschillende leden van een kinasefamilie verklaren? De proteïne kinase D familie bestaat uit de leden PKD1, 2 en 3: zij vormt de focus van dit project. Deze enzymen spelen een belangrijke en vaak onderling tegensgestelde rol bij kanker (PKD1 speelt een eerder remmende, terwijl PKD2/3 een eerder stimulerende rol spelen in signaaltransductiepaden bij kanker). De opheldering van zulke fundamenteel tegengestelde signaaltransductiefuncties binnen éénzelfde kinase familie verdient dus onze aandacht. Wij stelden vast dat deze 3 PKD isoenzymen ten dele identiek, maar ten dele ook onderling verschillend worden gefosforyleerd. Meer in het bijzonder, stelden wij vast dat in een aantal kankertypes PKD2 (maar niet PKD1/3) worden gefosforyleerd op Tyrosine-717 in het activeringssegment van het kinase, een gebied dat een welbekende cruciale rol speelt in de regeling van proteïne kinasen. Deze PKD2-Y717 fosforylatie komt voor in condities die vaak gezien worden in tumoren, zoals oxidatieve stress, hypoxie en EGFR stimulatie. Deze tyrosine fosforylate is waarschijnlijk van fundamenteel belang voor proteïne kinasen, vermits wij vonden dat >70 kinasen op een corresponderende plaats worden gefosforyleerd (gevonden via analyse van publiek toegankelijke data van fosfoproteomics experimenten). Hier zullen we bestuderen: 1) kinasen die PKD2 Y717-fosforylatie veroorzaken, 2) mechanismen en consequenties van PKD2 Y717-fosforylatie geïnduceerd door de EGFR en hypoxie, 3) signaalroutes stroomafwaarts van PKD2 Y717-fosforylatie.

Datum:1 jan 2018  →  Heden
Trefwoorden:proteïne kinase, fosforylatie, proteomics, singaaltransductie, kanker, celbiologie, oncogenen, oxidatieve stress, EGFR, tyrosine fosforylatie, moleculaire mechanismen, biochemie, proteïne kinase D, proteïne kinase D familie, PKD1, PKD2, PKD3
Disciplines:Biochemie en metabolisme, Systeembiologie, Medische biochemie en metabolisme, Morfologische wetenschappen, Oncologie