< Terug naar vorige pagina

Project

Selectieve inhibitie van PSEN1 gamma-secretase als behandeling van acute T-cel lymfatische leukemie (T-ALL)

De meeste T-ALL patiënten bezitten typisch NOTCH1 gain-of-function mutaties, die zorgen voor een verbeterde proliferatie en verhoogde overlevingskans van leukemiecellen. Splitsing en bijgevolg activatie van deze NOTCH1 mutanten wordt verwezenlijkt door het gamma-secretase complex en daardoor is dit complex een belangrijk therapeutisch doelwit in de behandeling van T-ALL. Het laboratorium voor Moleculaire Biologie van Leukemie (Jan Cools) heeft reeds aangetoond dat selectieve inhibitie van PSEN1 gamma-secretase een voordelige, nieuwe manier kan zijn in de behandeling van T-ALL, aangezien dit minder toxisch is dan breedspectrum gamma-secretase inhibitoren (GSI). In deze thesis gaan we verder het gebruik van PSEN1-selectieve GSI voor behandeling van T-ALL onderzoeken. Als eerste hebben we aangetoond dat de PSEN1-selectieve inhibitor MRK-560 synergistische effecten vertoond in combinatie met dexamethasone in T-ALL cellijnen en muismodellen. Verder hebben we het antileukemische effect in muizen verhoogd door een derde drug toe te voegen aan onze combinatiebehandeling. Deze drug wordt KPT-8602 genoemd en is een XPO1 inhibitor. Zowel dubbel als driedubbele combinatiebehandelingen resulteerde niet in gewichtsverlies, gastro-intestinale toxiciteit of macroscopische huidaandoeningen in onze muismodellen. In een tweede gedeelte hebben we aangetoond dat verschillende mutaties in PSEN1 kunnen leiden tot resistentie tegen MRK-560. We vonden mutaties gelegen in het enzyme-drug interface die de interactie tussen MRK-560 en PSEN1 verhinderde. Daarnaast identificeerden we ook mutaties gelegen in het enzyme-substrate interface. Deze mutaties veranderden de relatieve bindingsaffiniteiten van PSEN1 voor het substraat en/of drug, waardoor er meer NOTCH1 activatie was. Deze mutaties resulteerden in resistentie tegen zowel MRK-560 als breed-spectrum GSI.

Datum:25 aug 2020 →  Heden
Trefwoorden:Targeted therapy, Leukemia, Signaling, Oncogenes
Disciplines:Kankertherapie
Project type:PhD project