Rol van Preseniline2-deficiëntie en familiale Alzheimer mutaties op intracellulaire Abeta-accumulatie en Alzheimer pathologie

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekenmerkt door de progressieve opbouw van amyloïde-bèta (AB) in plaques. gamma-secretase produceert AB vrij van het amyloïde precursor eiwit en komt in verschillende varianten vanwege het bestaan van twee presenilinen en APH1 isovormen. Verschillende complexen genereren enigszins verschillende AB-profielen en familiale AD-gekoppelde mutaties in PSEN's verschuiven de productie naar langere AB-soorten die gemakkelijker aggregeren. PSEN1 / gamma-secretase is breed verdeeld in neuronen, terwijl PSEN2 / gamma-secretase beperkt is tot late endosomen / lysosomen waar het hoofdzakelijk de pathologisch relevante intracellulaire AB-pool produceert. Onverwacht resulteert PSEN2-deficiëntie in hogere AB-productie en verhoogde plaque-belasting in een transgeen AD-model dat wijst op een potentiële beschermende rol van PSEN2 bij AD-pathologie. Ik postuleer dat in normale, gezonde omstandigheden een deel van de APP wordt verwerkt via PSEN2 / gamma-secretase en een klaringsroute biedt voor accumulatie van AB zolang lysosomen intact zijn. Bij PSEN2-deficiëntie wordt alle APP verwerkt via PSEN1 / gamma-secretase, wat resulteert in verhoogde AB-secretie en plaquevorming. We voorspellen verder dat in het geval van FAD-PSEN2-mutaties intracellulair toxisch AB sterk wordt bevorderd, leidend tot zijn aggregatie en uiteindelijk lysosomale disfunctie / schade. Om deze hypothese te testen, zal ik nieuwe PSEN2-gerichte AD-modellen ontwikkelen en in vivo, en inclusief cellulaire modellen afgeleid van deze modellen, AD-pathologie, AB-profielen en lysosomale functie evalueren