< Terug naar vorige pagina

Project

Rol van PAI-1 en TAFI in de aetiology van IBD en als prognostische merker en/of therapeutisch target om veneuze tromboembolisme in IBD patiënten te voorkomen.

De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) zijn twee belangrijke vormen van inflammatoir darmlijden (IBD), een ongeneesbare, chronische, inflammatoire darmziekte. In vergelijking met de gezonde populatie, hebben patiënten met IBD een verhoogd risico op het ontwikkelen van veneuze trombose. Voornamelijk in ernstige ziekteperiodes (opflakkering) zijn IBD patiënten voorbeschikt voor veneuze trombose, maar ook gedurende inactieve ziekteperiodes (remissie) kunnen veneuze trombose voorkomen. De pathogenese van trombose in IBD is nog niet volledig opgehelderd, maar de oorzaak is multifactorieel en gerelateerd met de inflammatoire toestand van de patient. Daarnaast is er weinig geweten over het effect van IBD medicatie op het risico voor trombose, voornamelijk over de invloed van de biologische geneesmiddelen. Plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1) en trombine-activeerbare fibrinolyse inhibitor (TAFI) zijn twee belangrijke mediatoren van het fibrinolytisch systeem. PAI-1 en TAFI vertragen de weefsel-type plasminogeen activator (tPA)-gemedieerde omzetting van plasminogeen naar plasmine, het hoofdenzyme verantwoordelijk voor de afbraak van de fibrine klonter, al gebeurt dit voor beide via een verschillend werkingsmechanisme. Hypofibrinolyse, gemedieerd door verhoogde PAI-1 en TAFI concentraties, is een risicofactor voor het ontwikkelen van veneuze trombose.
De doelstelling van deze doctoraatsthesis was de rol van de fibrinolyse, in het bijzonder PAI-1 en TAFI, in het verhoogd risisco op trombose in IBD verder te onderzoeken. Daarvoor werden verschillende studies opgestart:

In een eerste ‘case-control’ studie hebben we totaal PAI-1 antigen, actief PAI-1, intact TAFI en activatiepeptide van TAFI (AP-TAFI) concentraties gemeten in patiënten met een veneuze trombose en vergeleken met de concentraties in gezonde controles. We toonden aan dat, na correctie voor verschillende interferende factoren, actief PAI-1 significant geassocieerd was met het optreden van veneuze trombose. Ook totaal PAI-1 antigen was geassocieerd, echter in mindere mate dan actief PAI-1. Intact TAFI en AP-TAFI speelden een mineure rol in het ontwikkelen van veneuze trombose.

In een tweede retrospectieve studie beschreven we de klinische karakteristieken van IBD patienten met een trombose geschiedenis. Limitaties aan deze studie waren het ontbreken van wel gedefinieerde score voor de IBD ziekte activiteit. Toch geloven we dat de gedetaileerde informatie over het type van trombose, de ziekteactiviteit op moment van trombose, de IBD medicatie en operatie geschiedenis van deze cohorte kan bijdrage tot een betere risico analyse voor trombose in IBD. Daarenboven bevestigden we meerdere bevindingen van andere studies die het verhoogd risico op trombose in IBD onderzochten (nl. de associatie met ziekte activiteit, hogere risico voor een herhaaldelijke trombose, hoger voorkomen van veneuze ipv arteriële trombose, ...). Een uitgebreidere kennis zal dokters in staat stellen een betere risicoanalyse voor elke individuele patient uit te voeren, te beslissen welke IBD patient trombose preventie therapie nodig heeft en de IBD medicatie te optimaliseren met als doel het risico op (herhaaldelijke) trombose te verkleinen.

Ten derde bepaalden we het clot lysis profiel van een vrouwelijke IBD patiënt op IBD medicatie voor en na het ontwikkelen van een diep veneuze trombose. We demonstreerden dat het bepalen van het clot lysis profiel overwogen kan worden als een kandidaat-test voor prospectieve studies die het risico op trombose in IBD willen beoordelen. Bovendien, toonden we aan dat de patient in deze casus bespreking een trombose ontwikkelde wanneer ze behandeld was met corticosteroid medicatie, en niet met infliximab therapie.

In een vierde fase, toonden we via een case-control studie aan dat in vergelijking met gezonde controles, de clot lysis profielen en PAI-1 concentraties significant verhoogd waren in IBD patiënten. Deze laatste groep omvatte een ‘real life’ cohorte van patiënten met en zonder trombose geschiedenis en behandeld met verschillende types van IBD medicatie. De studieresultaten gaven aan dat het hemostatische profiel van IBD patiënten anders is ten opzichte van de gezonde controles, en dat TAFI een mineure rol lijkt te spelen. In een tweede deel van de studie, en zover wij weten de eerste studie in de literatuur, vergeleken we de clot lysis profielen en fibrinolyse inhibitoren in IBD patiënten met en zonder een trombose. De clot lysis profielen waren significant veranderd in patiënten met een trombose verleden. Actief PAI-1 was eveneens verschillend tussen beide groepen, echter in mindere mate dan de clot lysis profielen. TAFI bleek ook hier geen significante rol te spelen. Deze studie suggereert opnieuw dat het bepalen van het clot lysis profiel overwogen kan worden als een kandidaat-test voor prospectieve studies die het risico op trombose in IBD willen beoordelen. Wij geloven bovendien dat het bepalen van de clot lysis profielen in IBD patiënten substantieel kan bijdragen aan een risicoanalyse voor trombose in IBD.

In een laatste prospectieve studie onderzochten we het effect van infliximab therapie op de fibrinolyse inhibitoren en bepaalden we eveneens de clot lysis profielen voor en na inductie therapie. Infliximab (Remicade®) is een biologisch geneesmiddel gericht tegen tumor necrosis factor- alpha, het centrale cytokine in IBD. Niet alle patiënten reageren gunstig op deze therapie, sommige vertonen zelfs helemaal geen klinische respons (primaire non-responders). Deze studie toonde dat vóór start van behandeling de IBD patiënten in een ernstigere staat van ziekte waren en dat dit gereflecteerd was in hun clot lysis profiel. De clot lysis profielen en PAI-1 concentraties waren in vergelijking met deze van de gezonde controles verhoogd voor start van behandeling. Wanneer de patiënten een doeltreffende behandeling met infliximab ondergingen, normaliseerden de clot lysis profielen tot het niveau van deze van de controles - klinische respons was een vereiste. Deze resultaten suggereren dat in IBD patiënten een effectieve infliximab behandeling het risico op trombose kan verminderen.

Kortom, deze doctoraatsthesis onderzocht de rol van PAI-1 en TAFI in het verhoogde risico op (veneuze) trombose in IBD. TAFI blijkt geen rol te spelen in de verhoogde tromboseneiging in IBD patiënten. PAI-1 concentraties zijn, in vergelijking met gezonde controles, significant verhoogd in IBD patiënten maar de klinische betekenis is nog niet volledig opgehelderd. De clot lysis profielen echter zijn significant veranderd in IBD patiënten in vergelijking met gezonde controles, daarenboven zijn de clot lysis profielen significant verschillend tussen IBD patiënten met en zonder een trombose verleden. Als besluit kunnen we stellen dat het bepalen van de clot lysis profielen overwogen kan worden als een kandidaat-test voor prospectieve studies die het risico op trombose in IBD beoordelen. Medicatie met steroiden moet vermeden worden in IBD patiënten met een hoger risico op trombose, anti-TNF therapie lijkt veilig te zijn en daarvoor een betere keus in IBD patiënten met protrombotische neigingen.

Datum:1 okt 2011 →  30 sep 2015
Trefwoorden:PAI-1
Disciplines:Diagnostiek, Laboratoriumgeneeskunde, Medicinale producten, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen
Project type:PhD project