Project
Rol van glucagon en endocriene FGFs in het sturen van de complexe endocriene en metabole veranderingen tijdens kritieke ziekte.
Kritiek zieke patiënten hebben vitale orgaanondersteuning nodig om te kunnen overleven en ontwikkelen opmerkelijke endocriene en metabole veranderingen die geassocieerd werden met morbiditeit en risico op overlijden. De neuroendocriene veranderingen beïnvloeden onder meer groeihormoon, schildklierhormoon en cortisol. Metabole veranderingen omvatten mitochondriale dysfunctie, laag cholesterol, hoge spiegels van triglyceriden en galzouten, alsook een verstoorde glucosehomeostase die zich uit onder de vorm van insulineresistentie en verhoogde bloedsuikerspiegels. Verscheidene factoren werden reeds betrokken in deze stijging van de bloedsuiker, waaronder glucagon dat normaal gezien de bloedsuikerspiegel terug zal doen stijgen wanneer deze te laag zakt.
Glucagon blijkt ook een veel bredere werking te hebben, met een vitale rol in de adaptieve respons op fysiologische stresscondities waar hypoglycemie niet karakteristiek optreedt. Enkele van deze acties zijn het stimuleren van autofagie en substraatbeschikbaarheid, het verlagen van cholesterol en van galzouten. Recente studies toonden aan dat verscheidene effecten van glucagon gemedieerd worden door fibroblastgroeifactor 21 (FGF21), dat het doen stijgen van FGF21 in muizen verscheidene endocriene en metabole veranderingen van kritieke ziekte nabootst en dat FGF19 belangrijk zou kunnen zijn voor het galzoutmetabolisme.
Met behulp van humane stalen zullen we een grondige karakterisering uitvoeren van de veranderingen in glucagon, FGF21 en FGF19 en hun regulatoren en receptoren tijdens kritieke ziekte in relatie tot de endocriene en metabole veranderingen. Oorzakelijke verbanden met deze veranderingen zullen bestudeerd worden in verscheidene mechanistische studies in kritiek zieke muizen.