Rol van de epigenetische lezer LEDGF/p75 in ziekte en gezondheid.

De transcriptionele co-activator LEDGF/p75 werd oorspronkelijk in ons laboratorium geïdentificeerd als een belangrijke gastheerfactor van HIV integratie. Sindsdien is dit eiwit erkend als een moleculaire schakel die verschillende eiwitten in de buurt brengt van nucleosomen met epigenetische kenmerken geassocieerd met actieve transcriptie. Het N-terminale PWWP-domein herkent H3K36me2/3. Naast zijn rol tijdens HIV-replicatie, speelt het eiwit een rol bij de pathogenese van Mixed Lineage Leukemie, beide ziekten met een hoge medische impact.In dit project zullen we de celbiologie van LEDGF/p75 onderzoeken, meer specifiek zullen we bestuderen hoe het eiwit werkt als een epigenetische lezer om transcriptie te activeren. In WP1 zullen we de biofysische eigenschappen van het eiwit en zijn respectievelijke complexen met HIV-integrase en MLL-fusie-eiwitten in vitro en in celkweek bestuderen. We zullen ook de interacties met MED1 en BRD4 bestuderen. In een tweede werkpakket zullen we de rol van (super) enhancers en MLL bij HIV-transcriptie (WP2) bestuderen. In WP3 zullen we de rol van LEDGF/p75 en zijn paraloge HRP2 tijdens celoverleving onderzoeken. In een laatste werkpakket (WP4) zullen we een fragmentgebaseerde drug design opstarten om remmers van de PWWP-chromatine-interactie te vinden.

Trefwoorden:HIV virology, epigenetics, HIV cure, LEDGF/p75

Disciplines:Virologie, Epigenetica