Rol van cMyc-PP2A negatieve feedback controle in de biologie van de lever: nieuwe mogelijkheden voor een verbeterde behandeling van hepatocellulaire carcinomen.

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is een dodelijke kanker met beperkte behandelingsmogelijkheden. Dit project maakt gebruik van onze recente ontdekking van spontane HCC-ontwikkeling bij muizen zonder de B'65 subunit van PP2A, een fosfatase-familie met tumoronderdrukkende functies. Het waargenomen HCC-fenotype was causaal gekoppeld aan het verlies van een negatieve feedbacklus tussen het oncoproteïne c-Myc en PP2A, dat door PP2A-inactiviteit resulteert in volledige c-Myc-oncogeniciteit. De huidige projecten zijn gericht op het vertalen van deze kennis naar verbeterde therapieën voor HCC's. Onze belangrijkste doelen zijn: (1) karakteriseren van de moleculaire mechanismen van de c-Myc-PP2A feedback-lus in normale humane hepatocyten en muizenlever, (2) om te bepalen hoe verlies van deze feedbackregeling invloed heeft op leverregeneratie, transformatie van humane hepatocyten en spontane en carcinogeen-geïnduceerde HCC-ontwikkeling bij muizen, (3) om gelijktijdige wijzigingen van PP2A en MYC in humaan HCC te identificeren en te karakteriseren, en om het voorspellende markerpotentieel van PP2A-dysfunctie voor multikinase-remmertherapieën in HCC te bepalen, en (4) om deze fundamentele informatie te gebruiken om proof-of-concept te leveren voor een nieuwe therapeutische strategie voor HCC-behandeling. Het project zal conceptuele inzichten in de normale leverbiologie en HCC-pathogenese bevorderen en biedt de mogelijkheid om de HCC-behandeling te verbeteren.