Rol van angiogenese en angiogenetische groeifactoren (VEGF, PLGF) in portale hypertensie en fibrosevorming in diermodellen van cirrose, steatose en portale hypertensie. (FWOAL494)

Doel Het doel van dit project is de rol van placental growth factor (PLGF) in het ontstaan van portale hypertensie en zijn complicaties, in het ontstaan van cirrose en steatose/NASH verder te bestuderen. - We zullen ons focussen op de rol van PLGF in de vorming van angiogenese in het mesenterium, van collateralen (shunten) in de perifere, splanchnische en pulmonale circulatie, waarbij ook de initiërende factoren zoals hypoxie (HIF cascade) zullen worden bestudeerd. De klinische complicaties van cirrose zullen worden nagegaan wanneer cirrose geïnduceerd wordt in PLGF-/- muizen. Er zal worden onderzocht of deze klinische complicaties kunnen voorkomen worden (preventie studies) door het toedienen van anti-angiogenetische farmaca (anti-PLGF); kan de vorming van collateralen worden geïnhibeerd (zie orale presentatie C. Van Steenkiste), de longfunctie worden beïnvloed, de vorming van ascites worden verhinderd en meest belangrijk of de overleving kan worden verbeterd. Gezien patiënten zich meestal reeds in een stadium van cirrose of duidelijke PHT in de kliniek aanmelden, zal worden gekeken of elk van deze klinische complicaties reversibel zijn onder behandeling met anti-angiogenetische agentia. - De relatie tussen HSC, die fibrose induceren bij chronische leverschade, en angiogenese zal verder worden bestudeerd. Het effect van PLGF op HSC wordt bekeken, maar ook omgekeerd, of de HSC PLGF produceren en zo angiogenese kan induceren. Het gebruik van PLGF-/- muizen, anti-PLGF en recombinant PLGF zal ons helpen om de rol van PLGF in fibrose te bestuderen. - In het muismodel van steatose en NASH zal de expressie (proteine/ mRNA) van VEGF en PLGF met hun respectievelijke receptoren worden bepaald op verschillende tijdstippen in de lever, long en peritoneum. Het effect van het ontstaan van steatose, steatohepatitis en fibrose op de microcirculatie van peritoneum en lever (intravitaal microscopie en histologie), op collateraal vorming, portale druk en hemodynamica zal worden onderzocht. In een tweede tijd zal de rol van anti-angiogenetische factoren (anti-VEGF, anti-PLGF) in het ontstaan van steatohepatitis/fibrose in de NASH muismodellen worden bestudeerd.

Trefwoorden:Fibrosis, Hepatic Stellate Cells, Histon (de)acetylation, Stellate cell activation, Liver Cell Transplantation, Portal hypertension, Sinusoidal Cells, Liver Sinusoidal Cells, Cell Biology, Cytoskeleton, Fat-Storing Cells, NASH / NAFLD, Intermediate Filaments, liver stem / progenitor cells, Flow Cytometry, Metabolic Syndrome, Chirrosis

Disciplines:Elektrotechniek en elektronica, Basiswetenschappen, Biologische wetenschappen