Resolvines als potentiële nieuwe therapie voor de behandeling van viscerale hypersensitiviteit

Ongeveer 10-20% van de individuen wereldwijd lijden aan prikkelbare darm syndroom (PDS), een van de meest voorkomende gastro-intestinale aandoeningen in de westerse wereld. Hoewel de symptomen kunnen verschillen van patiënt tot patiënt, wordt deze aandoening gekarakteriseerd door chronisch ongemak en abdominale pijn geassocieerd met abnormale stoelgang in afwezigheid van een organische oorzaak. Ongeveer 60% van de PDS patiënten lijdt aan verhoogde abdominale pijnperceptie of viscerale hypersensitiviteit (VHS). Het exacte mechanisme betrokken bij VHS blijft tot zover onduidelijk, maar een abnormale activatie van immuun-/mestcellen werd reeds voorgesteld.

De twee meest gekarakteriseerde triggers voor de ontwikkeling van PDS zijn psychologische stress en een episode van bacteriële gastro-enteritis. Bovendien werd herhaaldelijk aangetoond dat psychologische stress mestcel activatie triggert met daaropvolgend VHS en verhoogde permeabiliteit, twee karakteristieke kenmerken van PDS. De onderliggende mechanismen van aanhoudende PDS symptomen in 10-30% van de patienten die infectieuze gastro-enteritis ondergingen zijn echter minder goed bekend. Om meer inzicht te krijgen in de pathogenese van dit subtype van PDS hebben we een muismodel ontwikkeld. We veronderstellen dat een infectie niet alleen een immuunreactie triggert ten opzichte van de infectieuze agentia, maar ook tegen een onschuldige bijstander aanwezig tijdens de infectie (zoals ovalbumine in ons model) met productie van antilichamen en bijgevolg mestcel activatie. Daarnaast konden we aantonen dat het opnieuw blootstellen aan OVA (orale gavage) in de post-infectieuze fase resulteerde in VHS en verhoogde permeabiliteit, maar enkel in muizen met een overheersende Th2 immunogenetische achtergrond (Balb/c). Gezien de  recent ontdekt werd dat innate lymphoid cells type 2 (ILC2) een centrale rol spelen in Th2 polarisatie bij parasiet infecties en astma, zullen we ons vooral focussen op de mogelijke betrokkenheid van deze nieuw ontdekte spelers in de ontwikkeling van de bijstander immuunrespons en VHS. We verwachten dat een Th2 polariserende omgeving (gegenereerd door de gastheer (genetica) of de infectieuze agentia) een Th2 immuunreactie zal drijven met de activatie van ILC2 en bijgevolg de polarisatie van dentritische cellen, lijdend tot een Th2 immuunreactie tegen bijstander antigenen met de differentiatie van Th2 cellen, B cellen, productie van IgE of IgG en uiteindelijk mestcel activatie.

In deze thesis, streven we ernaar de onderliggende mechanismen van post-infectieuze VHS en verhoogde permeabiliteit te ontrafelen in ons recent ontwikkelde muismodel. We zullen ons focussen op 1. de betrokkenheid van mestcellen en het onderliggende mechanisme van activatie, en 2. het onderliggende mechanisme van Th2 polarisatie. In het laatste geval, zal de potentiële rol van ILC2 bestudeerd worden, niet enkel in ons model, maar ook in PDS stalen.